抑郁症神经环路研究进展

王广燕，刘小艳，于党波，马柯

(1.青岛市妇女儿童医院药学部，山东 青岛 266034； 2.首都医科大学附属北京妇产医院药事部，北京 100026；3.青岛大学附属医院神经外科重症监护室，山东 青岛 266003； 4.山东中医药大学，济南 250355)

抑郁症是一种精神情感障碍，主要表现为情绪低落、快感和兴趣丧失、疲劳感和精力不济等，常伴有躯体和认知变化[1]。2008年世界卫生组织将重度抑郁症(major depressive disorder，MDD)列为全球疾病负担的第三大原因，预计2030年MDD将居全球疾病负担的首位[2]。目前，关于抑郁症病理机制的研究较多，主要包括单胺假说、下丘脑-垂体-肾上腺轴变化、炎症因子、神经可塑性和神经发生、大脑结构和功能变化、基因、环境因素、表观遗传学等，但目前尚无任何单一模型或机制能够解释抑郁症发病的所有方面。MDD从根本上说是一种脑部疾病，完全阐明其发病机制即可及时进行预防，甚至治愈疾病[2]。参与奖赏、情感和决策功能的相关脑区异常对抑郁症发病有重要影响。神经环路异常与抑郁症的发生及治疗均密切相关，如神经发生的过程由脑源性神经营养因子等调节蛋白控制，抑郁症患者血清脑源性神经营养因子水平降低，但其水平可通过抗抑郁治疗恢复正常[3]。神经环路异常与抑郁症患者的临床表现相关。现就抑郁症神经环路研究进展予以综述。

1 神经环路与奖赏

1.1抑郁症患者的奖赏环路 奖赏环路相关的脑区主要包括中脑腹侧被盖区、前额叶皮质、伏隔核、杏仁核、海马、中脑导水管周围灰质、下丘脑的弓状核、岛叶等。奖赏环路存在复杂的谷氨酸能、多巴胺能、γ-氨基丁酸能中间神经元等神经投射[4]。奖赏神经环路异常是快感缺失的主要发病原因，同时还与动机下降等相关，抑郁症患者对奖赏反应不敏感，同时也不能适应惩罚反应[4-6]。研究表明，电休克疗法可改善嗜睡，与治疗后奖赏相关回路和执行控制网络的内在神经活动改变有关[7]。脑部奖赏环路存在复杂的神经投射，其中中脑-皮质-边缘多巴胺环路，特别是中脑腹侧被盖区至伏隔核的投射是奖赏环路最重要的回路，而多巴胺能系统可能在其中发挥重要作用[8]，但具体的分子机制目前尚不清楚。

1.2神经环路异常对奖赏功能的影响 奖赏环路功能异常是抑郁症患者发病与复发的重要因素。抑郁症患者奖赏环路相关脑部结构的体积、功能及相互作用均发生了相应改变。MDD患者伏隔核、海马、前扣带回皮质、前额叶皮质以及内侧前额叶皮质的体积均减小，同时白质的完整性受损[9]。但目前关于杏仁核的研究仍存在争议，同时其体积与抑郁症发病的关系也尚未明确，均有待进一步深入研究明确。

奖赏环路的功能通常处于低下状态，除杏仁核外，其他重要脑区的功能也普遍降低。一项荟萃分析表明，MDD患者常见的奖赏网络特征为皮质下和边缘区活动减少，皮质的反应增强，抑郁症患者的前额叶皮质功能降低[10]。MDD患者伏隔核的活性呈降低状态，伏隔核中的γ-氨基丁酸能神经元损伤与MDD有关；抑郁样小鼠伏隔核的γ-氨基丁酸能神经元功能降低，但可抵抗慢性应激的小鼠伏隔核神经元功能维持正常甚至上调[11]。MDD患者的杏仁核在多种情绪障碍中表现过度活跃，MDD患者对情绪刺激的反应主要体现在杏仁核血流量和葡萄糖利用率均高于健康对照者；MDD患者的杏仁核处于过度激活状态，患者死后杏仁核内的胶质细胞密度较低[12]。应激状态下，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进可导致糖皮质激素分泌增多并作用于海马，糖皮质激素与相应的受体结合发生异常可导致海马神经元受损与再生障碍，促进抑郁症发生发展[13]。有研究表明，单次大剂量氯胺酮给药可迅速触发中脑边缘神经网络的持久变化，提高MDD患者的奖赏功能和情绪处理能力[14]。因此，奖赏神经环路功能恢复有利于改善抑郁症患者持续情感低落、动机下降、失眠等症状。

此外，奖赏相关损害还与异常的皮质-纹状体活动及连接有关。伏隔核与扣带回皮质之间更强的纹状体功能连接与更好的奖赏学习绩效有关[15]。抑郁症患者奖赏环路整体功能障碍与不协调可导致奖赏环路的激活减少，而微观发病机制和大脑结构改变可能是导致快感缺失的重要原因，抑郁症患者奖赏环路异常可能也与自杀风险相关，与抑郁症的恢复程度及不良预后密切相关，还可能影响患者认知功能[16-17]。目前关于抑郁症的评估量表较多，如抑郁等级量表、无快感量表等，但目前尚无用于评估奖赏功能相关的量表。因此，未来仍需进一步探讨抑郁症奖赏环路的具体发病机制、研究开发抑郁症患者奖赏相关损害的相关测量工具，为患者提供个性化的预防和治疗策略。

2 神经环路与认知

2.1抑郁症患者的认知神经环路 认知缺陷是抑郁症的一个重要易感因素，可导致认知和决策过程出现困难。抑郁症患者存在独立于情感障碍之外的认知功能异常，主要表现为记忆力降低、反应迟钝、注意力不集中、执行力降低等，且通常伴随生物学改变。伴有执行障碍的患者抗抑郁药物治疗的疗效降低，与抗抑郁治疗后患者症状缓解不稳定且不完全密切相关[18]。认知功能异常涉及的脑区主要包括前额叶皮质、基底神经节、扣带回前部(中额叶)、海马、杏仁核、丘脑、边缘系统、梭状回等。抑郁症患者全脑的血流量及代谢降低，但小脑蚓部的血流量及代谢均异常升高[19]；血流量减少、代谢降低同样还可发生于额叶前扣带回腹侧至胼胝体膝部脑区，且额叶前扣带回腹侧至胼胝体膝部脑区的代谢不会随着抗抑郁治疗而发生变化[20]。因此，恢复抑郁症患者的认知功能是抗抑郁治疗面临的巨大挑战。

2.2认知神经环路异常研究 认知主要分为4个领域：执行能力、注意力、学习记忆和处理速度[21]。抑郁症患者认知神经环路的功能与代谢均出现异常。如陈诚等[22]研究发现，抑郁症患者的认知功能受损与双侧额中回及双侧颞上回静息态脑镜像同伦功能连接下降密切相关。当执行简单任务时，抑郁症患者操作行为的血氧水平依赖信号未出现异常；当任务难度增加时，抑郁症患者的外侧前额叶皮质和前扣带皮质激活增强，表明抑郁症患者只有在相同的神经网络资源中有更大程度的激活，才能在工作记忆任务中保持与正常人相似的表现水平，因此，在认知控制过程中，抑郁症患者需要动用更多的脑资源，脑资源缺乏可导致患者认知功能异常[23]。目前用于认知相关脑区病变的研究方法众多，包括磁共振成像、遗传影像学、生化改变、电生理等。

抑郁症患者的额叶和基底节的生化代谢均发生改变，其中胆碱水平改变可能与自杀相关[24]。基底节病变可导致情绪紊乱、言语障碍以及记忆和注意力降低等认知障碍，而前额叶皮质是在抑郁症患者情绪与认知方面发挥重要作用的区域，高频经颅磁刺激MDD患者的背侧前额叶可改善患者注意力不集中，缓解抑郁症状[25]。研究发现，执行功能障碍患者额叶结构的病理学主要包括白质高信号和白质完整性降低[26]。面对负向信息，杏仁核的反应增强是抑郁发病期间负性情感处理偏见的潜在生物标记[27]。海马的病理损伤被认为是记忆缺陷的基础，在记忆编码任务中，MDD和双相情感障碍患者海马功能均受损，海马体积减小是MDD患者最显著的神经病理学表现，而海马损伤与记忆力下降及情绪异常相关[28]。此外，还有研究表明，与认知正常的受试者相比，MDD患者位于前额纹状体区域的双侧伏隔核网络的功能连接遭到破坏，且与非特异性认知缺陷和抑郁严重程度显著相关[29]。袁辉和祁吉[30]通过研究首次发作的抑郁症患者的功能磁共振成像发现，抑郁症患者的扣带回-前额叶皮质-顶叶网络异常和双侧前额叶功能失调是患者认知功能障碍的神经环路基础。综上，认知理论可作为抑郁症发作持续时间及严重程度的预测因子，认知行为疗法可调节认知和行为因素，保持注意力、信息处理和记忆的偏差。但目前在认知环路领域尚缺乏纵向且长期的研究，同时临床干预认知功能损害的有效性及可行性仍需未来进一步研究验证。

3 神经环路与情感

3.1抑郁症患者的情感环路 抑郁症患者的情感障碍涉及生物、遗传、社会、心理等因素，而情感神经环路对于产生适宜的情感活动、保持情绪稳定具有重要作用。情感环路主要定位于边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环路[31]。其中，海马、纹状体、丘脑、额叶深部白质是情感环路的重要组成部分，在情绪的调节和传导中发挥重要作用。在情绪的产生过程中，情绪反应发生在下丘脑，而启动于杏仁核[32]。脑岛、海马、杏仁核等边缘皮质及皮质下的纹状体等位于情感调控通路的低阶脑区，在情绪加工及情感体验中发挥重要作用[33]；而前额叶位于情感调控通路的高阶脑区，在认知性调控中发挥重要作用[34]。总之，情感神经环路异常可通过复杂的调节影响抑郁症患者的情感调控。

3.2情感神经环路异常的机制 抑郁症患者的情感环路可能出现连接异常及情绪加工等负向刺激的倾向。单、双相抑郁障碍患者均会出现边缘结构-额叶-纹状体-丘脑情感环路异常，其中双相障碍患者的眶额叶-尾状核连接减弱，而单相障碍患者的边缘结构-额叶-丘脑环路连接出现异常，尤其在岛叶、后扣带、额中回和丘脑等区域[35]。何宗岭等[33]研究显示，抑郁症患者情感调控系统内部功能连接异常主要涉及前额叶-纹状体系统、前额叶-边缘系统及边缘皮质内部。此外，抑郁症患者还会出现自下而上的对负向刺激情绪加工的增强。任务态下，抑郁症患者的杏仁核对于负性自传体记忆表现出高激活，而对于正性自传体记忆表现低激活[36]；也有研究表明，当出现负向情绪刺激时，腹内侧前额叶激活增强，当面对正向情绪刺激时，腹内侧前额叶激活减弱[37]。以上研究表明，情感神经环路结构及功能异常均可能是抑郁症发生的重要病理机制。

抑郁症患者可能夸大并倾向关注其所经历的负面事件，产生情感及认知的负性倾向。患者情感调节的皮质-边缘系统功能紊乱、前额叶部分亚区在情绪调节过程中局部激活不足均可导致情绪调控效率降低[38]；皮质不能充分抑制负性情感，皮质下区域则出现负性情感的应答异常，对正向信息反应降低[39]。抑郁症患者的部分脑区(右侧腹侧前额叶皮质、右侧背外侧前额叶皮质、右侧顶上皮质等)激活减弱，因此很难抑制前扣带回皮质啄部的高激活状态，从而产生注意偏向[40]。患者海马正向信息编码任务中的血氧水平依赖信号减弱，编码异常导致患者对正向信息不敏感[41]。抑郁症患者的情感环路异常可导致负性情绪增强并持续存在，进而导致患者出现持续情感低落状态。

此外，皮质内γ-氨基丁酸能传递缺失以及前额叶皮质中兴奋与抑制性传递不平衡均可导致压力相关的精神疾病。抑郁样大鼠前额叶皮质中的γ-氨基丁酸水平降低[42]；抑郁症患者脑脊液、杏仁核、前扣带回皮质等脑区中的γ-氨基丁酸水平降低[43]；海马、前额叶皮质及扣带回皮质中的谷氨酸水平降低，但经治疗后，前额叶皮质和扣带回皮质中的谷氨酸水平可恢复至正常水平[44]。抑郁症可能造成海马的神经可塑性降低，包括神经元萎缩、再生减少以及神经元凋亡等，同时边缘系统也会出现相应的神经可塑性异常[45]。但压力可增强突触可塑性和杏仁核神经元的功能，且这种效应与海马和前额叶皮质引起的萎缩不同，长期的压力可增加杏仁核的树突棘和突触连接[46]，导致杏仁核肥大、海马和前额叶皮质萎缩[47]。此外，应激可诱导神经生长因子分泌和新生神经元减少，而神经元减少可导致兴奋与抑制网络不平衡[48]。但兴奋性与抑制性神经环路失衡以及神经元与胶质细胞相互作用的机制目前均不清楚。此外，有研究表明，抑郁症可影响神经可塑性，且涉及多个脑区及多种信号通路的相互作用，许多抗抑郁治疗方案均与神经可塑性有关[49]。综上，目前关于抑郁症患者情感通路功能障碍方面的研究主要涉及脑区功能、连接以及神经可塑性等，但尚未形成系统研究，因此，未来深入了解抑郁症神经环路异常的发生机制，对于抗抑郁药物的研发及防止抑郁症复发均具有重要意义。

4 小 结

神经环路异常与抑郁症核心症状密切相关，各神经环路相关功能脑区的病变错综复杂。目前关于神经环路异常与抑郁症的研究大多处于初级阶段，应用于临床还存在某些局限。此外，关于神经环路异常与抑郁症还有许多方面有待研究：①关于非神经元和炎症细胞类型在抑郁行为中的作用；②抑郁症突触可塑性的区域特异性改变可能导致与持续性抑郁表型相关的神经回路异常；③抗抑郁机制可能涉及突触可塑性的调节和神经回路的调节；④抗抑郁药物无法恢复被损伤的某些脑区功能等。因此，在加强基础研究的同时，还应进行药物开发与临床研究，以寻找新的抑郁症治疗靶点。相信随着神经科学、基因组学的发展以及抑郁症发病机制研究的不断深入，抑郁症的预防和治疗一定会取得新进展。