尿毒症皮肤瘙痒症发病机制的研究进展

戴佳成，王怡，韩世盛

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肾内科，上海 200437)

尿毒症皮肤瘙痒症(uremic pruritus，UP)是一种严重影响尿毒症患者睡眠质量和身心健康的疾病，临床表现为全身皆可累及的瘙痒症状，但常发生于手臂、腹部、背部等部位[1]，且具有双侧对称、晨轻夜重的特点，是UP患者死亡的独立危险因素之一[2]。Weisshaar[3]分析860例21～99岁尿毒症患者皮肤瘙痒症的发生情况，结果发现UP的发生率为10%～77%。另有研究发现，血液透析患者UP的发生率为20%～90%[4]。此外，UP还与尿毒症患者心血管事件的发生风险有关，部分患者甚至出现睡眠障碍和自杀倾向[5]。目前UP的诊断较困难，与其临床表现和生化指标无特异性以及发病机制不明确有关，且尿毒症患者常伴糖尿病等基础疾病，导致UP极难与其他疾病的皮肤瘙痒鉴别。2007年，欧洲肾脏学会瘙痒国际分类标准指出，持续6周以上固定模式的瘙痒症状且排除其他疾病是终末期肾病患者诊断为UP的重要临床依据[6]。目前UP的发病机制尚未明确，可能是多因素共同作用的结果。现就UP发病机制的研究进展予以综述。

1 尿毒症毒素蓄积

尿毒症是各种慢性肾脏病发展的最终结果。尿毒症患者肾小球滤过率<15 ml/(min·1.73 m2)或处于透析治疗过程中时，其肾脏排泄及代谢功能降低，不足以完成日常所需的代谢废物排泄任务或降解某些肽类、激素等[7]。其中，结构和性质明确、体液浓度高于健康人群、与尿毒症症状相关、可在动物实验中引起类似毒性作用的肽类和激素被统称为尿毒症毒素；根据尿毒症毒素标准筛选出的物质目前已达200余种，按照分子量将尿毒症毒素分为小分子毒素(分子量<500)、大分子毒素(分子量>5 000)和中分子毒素(分子量500～5 000)[8](807-808)。

1.1小分子尿毒症毒素 以钙、磷、尿酸、肌酐、糖基化终末产物为代表的符合尿毒症毒素判断标准的小分子毒素在UP中起重要作用。尿毒症患者体内钙、镁、磷等离子水平普遍高于健康人群，导致大量磷酸镁、磷酸钙从血浆中析出并沉积，从而刺激皮肤末梢引起瘙痒；同时，尿毒症患者体内小分子毒素可引起周围神经系统病变，主要包括周围神经节段性脱髓鞘和轴突变性，进而导致一系列包括瘙痒在内的神经病变[9]。体内血磷水平升高可激活甲状旁腺，促进甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌[10]。于海涛等[11]通过高通量血液透析清除尿毒症患者体内钙、磷等小分子毒素，治疗后患者皮肤瘙痒症状显著改善。目前利用高通量血液透析清除小分子毒素的模式已取得一定进展，虽然单一尿毒症毒素学说已不占主导地位，但因临床解释直观，患者更易理解，且患者普遍更关注检验科指标，因此在临床与患者沟通时经常使用。

1.2中、大分子尿毒症毒素 以PTH、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、白细胞介素(interleukin，IL)-1和IL-31为主的中、大分子毒素也与UP的发生密切相关。尿毒症患者常伴随PTH水平升高，不仅可导致破骨细胞活跃、骨盐溶解、血钙水平升高，还可直接刺激肥大细胞增殖，释放组胺，引起皮肤瘙痒[12]。研究发现，甲状旁腺切除术后1周，合并继发性甲状旁腺亢进症的UP患者瘙痒症状显著改善[13]。此外，尿毒症患者排泄β2-MG功能降低会导致β2-MG沉积于血管内皮，引起皮肤瘙痒[14]。马宛宛[15]研究显示，β2-MG与PTH水平均与UP患者皮肤瘙痒程度呈正相关，但这一结论仍需进一步研究验证。随着研究的不断深入，更多与UP相关的中、大分子尿毒症毒素受到关注。目前的研究表明，血液灌流可有效清除大分子毒素[16-17]，但目前尚无有效清除中分子毒素的方法，导致从源头阻断UP较困难。

2 系统性炎症反应

研究显示，UP患者体内炎症因子水平普遍较高[18]。甘良英和王梅[19]报道1例UP患者，其右前臂皮肤活检显示，表皮角化亢进伴角化不全，角化层内的棘层肥厚；真皮乳头层胶原增粗红染，真皮乳头层下的真皮浅层血管周围有少量单核细胞浸润；此外，患者的血管结构也发生了改变，表现为小动脉内膜增生、中层钙化及钙化性脂膜炎以及血管内不伴有血管炎的纤维化。这样的血管结构表明尿毒症患者存在炎症反应，从而导致UP的发生发展。Pakfetrat等[20]研究发现，白细胞计数与UP瘙痒程度呈正相关，支持UP患者处于微炎症状态这一观点。黄军悦等[21]研究显示，尿毒症患者肾脏结构及功能改变导致其体内同型半胱氨酸水平显著升高或不稳定；同型半胱氨酸可促进超氧化物的产生，增强氧化应激反应，同时还可下调血管内皮中的内皮型一氧化氮合酶的表达，导致一氧化氮生成减少，进一步降低血管内皮的抗氧化应激能力，从而破坏血管内皮，产生大量炎症因子。目前的研究认为，皮肤瘙痒有完整的反射弧，首先炎症因子刺激皮肤中无髓鞘的C型纤维末梢并将该纤维末梢作为感受器，然后以C型纤维为传入神经，将瘙痒冲动信号传至脊髓后角细胞，在此处传入神经由C型纤维变为脊髓丘脑束，瘙痒冲动信号继续沿脊髓丘脑束上传至中枢神经系统，并在丘脑与下丘脑的中间区域形成网状传递系统，最终传入脑前扣带回、左半球的顶叶下区域而引起瘙痒症状[22]。研究发现，IL在UP的病理生理过程中起重要作用[18]。其中，IL-31由多种细胞分泌，可通过激活感觉神经元引起瘙痒[23]；IL-31与感觉神经上的IL-31受体结合可激活辣椒素受体1和瞬时受体电位A1离子通道，从而引起瘙痒；IL-31还可促进IL-31受体感觉神经纤维的伸长和分支，导致瘙痒症状加重[24]。系统性炎症反应一直是UP发病机制的研究热点，关于UP疗效的评估除了患者的自我认知，客观性评估主要依靠各项炎症指标，在动物实验中，皮肤活检所显示的炎症细胞浸润也可为研究结果提供支持。

3 透析相关补体通路激活

尿毒症患者普遍需要透析治疗，但透析后仍有部分患者出现皮肤瘙痒症状。Narita等[25]报道，50%～90%的透析患者会出现皮肤瘙痒症状。血液透析治疗主要清除小分子毒素，对中、大分子毒素的清除效果较差，这也可解释增加透析治疗效率后部分UP患者症状得到缓解，但仍有部分患者症状与治疗前相同，甚至更严重。

3.1透析人工材料 在透析过程中，透析膜可使血细胞受压并诱导补体活化，导致补体3a、补体4a、补体5a水平升高，从而激活肥大细胞释放组胺，导致皮肤瘙痒症[25]。此外，患者血液与人工材料(透析时使用的胶布、穿刺针、增塑剂等)接触也可导致多个补体通路激活，刺激肥大细胞增殖和组胺释放，进一步加剧皮肤瘙痒症状[26]，而生物相容性膜(如聚甲基丙烯酸甲酯)的使用则可降低UP的严重程度[27]。目前许多透析膜材料已应用于临床，由于透析过程的规范化，其他人工材料对UP的影响也逐渐减弱。

3.2透析液、黏合剂铝含量 研究发现，透析液不纯可导致尿毒症患者微炎症状态[26]，而含铝黏合剂和透析液中的铝含量也被认为与透析后皮肤瘙痒有关[28-29]。含铝的磷酸盐、碳酸盐黏合剂可增加患者与铝接触的机会，低剂量的铝可导致PTH水平改变；此外，铝对尿毒症患者尤为有害，与透析性痴呆、肾性骨营养不良、贫血以及透析患者病死率增加有关[29]。虽然改善后的透析液和替代氢氧化铝的钙磷结合物已得到广泛认可，但仍有铝中毒的情况存在。Hsu等[30]研究866例血液透析患者发现，维持性血液透析患者血清铝水平与UP患病率呈正相关，具体表现为血清铝水平每增加10倍，UP的患病率增加5.64倍。由此可见，铝可导致某些尿毒症患者透析时或透析后瘙痒感较治疗前加重，但随着透析液制作工艺和纯化工艺的改进，透析后皮肤瘙痒症状加重的情况已逐渐改善。

4 血中阿片样物质增加

阿片样物质是一种免疫调节因子，在神经系统中作为一种神经递质存在。阿片样物质增加假说认为，由于腰部疼痛等因素导致尿毒症患者血中阿片样物质水平增加，同时又因肾小球滤过率降低，导致阿片样物质排泄减少，进而导致μ阿片受体活化增加，而μ阿片受体可增强瘙痒症状，同时由于调节瘙痒的κ阿片受体受到抑制，痛觉冲动的传导和传递被阻断而引起瘙痒[31]。血清阿片受体与UP具有相关性的结论也得到一项关于Difelikefalin的临床研究[32]的有力支持。Difelikefalin是一种外周限制性和选择性κ阿片受体激动剂，可显著改善UP患者的瘙痒症状。研究表明，与女性相比，男性UP的患病风险更高，且瘙痒症状更严重，而阿片样受体在其中起重要作用[33]。男性与女性μ阿片受体和κ阿片受体水平和位置均不同，而性激素与阿片受体的调节有关，与男性相比，女性雌激素水平更高，雌激素与膜G蛋白偶联雌激素受体结合可导致钙释放和环腺苷酸激活，并诱导胞外信号调节激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号转导，从而激活κ阿片受体，导致UP患者的瘙痒症状减轻，表明男性与女性的UP患病风险和瘙痒症状均不同[34]。

5 血浆组胺水平升高

组胺主要通过肾脏排泄，尿毒症患者肾小球滤过率显著降低导致组胺排泄减少，血清组胺水平升高，直接导致皮肤瘙痒；此外，组胺还可进一步活化和增殖肥大细胞，使其释放更多组胺[35]，形成皮肤瘙痒最初的冲动。另有研究认为，肥大细胞释放组胺与肥大细胞表达雄激素和雌激素受体的特性、肥大细胞对性激素做出反应的能力以及肥大细胞的数量及脱颗粒有关[36-38]。雄激素受体信号可通过与抑瘤受体2结合活化2型先天性淋巴细胞，且与IL-33活化2型先天性淋巴细胞的方式类似；同时，雄激素/IL-33介导肥大细胞脱颗粒过多也可促进组胺和细胞因子分泌[39]。但由于缺少更符合生理的UP模型，目前肥大细胞的组胺释放等微炎症状态引起瘙痒冲动的病理机制仍未阐明。有研究显示，UP患者口服抗组胺药并不能减轻瘙痒症状[40]。因此，血浆组胺水平升高与UP的相关性仍需在多民族、多区域采集真实数据，进一步研究验证。

6 P物质/神经激肽-1受体信号通路激活

P物质/神经激肽-1受体(neurokinin-1 receptor，NK-1R)信号通路在不依赖组胺的瘙痒症中具有重要意义。P物质是一种神经肽类，分布于神经系统和其他外周组织器官。除了参与炎症反应外，P物质还是一种重要的瘙痒介质，与特应性皮炎、银屑病等皮肤病的瘙痒症状密切相关。研究证明，UP所涉及的P物质/NK-1R水平以及NK-1R的分布和激活均与性别相关[41-42]。动物实验表明，与雄性大鼠相比，雌性大鼠感觉神经元的P物质释放和NK-1R内化均增加，且与雌二醇的作用直接相关[43]。此外，雌性类固醇还可调节肥大细胞对P物质的敏感性[44]。同时，NK-1R的分布也具有性别差异，随着年龄的增长，男性杏仁核和颞皮质中的NK-1R水平降低，而女性丘脑中的NK-1R水平降低，这可能与瘙痒的性别差异相关[43]。另有研究表明，抑制NK-1R的表达可改善UP患者的瘙痒症状[45]。目前，NK-1R抑制剂阿瑞匹坦在治疗其他瘙痒相关疾病方面已取得一定进展，而P物质/NK-1R信号通路激活也已成为UP发病机制的研究热点。

7 汗腺分泌功能异常

尿毒症患者的汗腺分泌功能异常，导致其皮肤干燥，而皮肤干燥更易使患者出现皮肤瘙痒症状；UP患者汗腺分泌受损、汗腺和皮脂腺萎缩、皮肤C型神经树枝状分布异常以及皮肤水和作用紊乱共同导致瘙痒[46]。另有研究表明，UP患者汗腺分泌的尿素水平显著升高，导致皮肤渗透压增高、角质层脱水、干燥，也可使UP患者出现瘙痒症状[8](962)。皮肤干燥的尿毒症患者涂抹凡士林后瘙痒症状可得到一定改善，表明基于汗腺分泌功能异常的治疗方案可行[47]。但涂抹凡士林等治疗方式仅可缓解患者瘙痒症状，并不能完全消除症状，因此尚需配合其他治疗方案。研究表明，丝胶蛋白作为一种水溶性蛋白，具有保湿及降低血清炎症因子水平的作用，可显著改善UP患者皮肤瘙痒症状[48]。目前关于汗腺分泌功能的研究较少，未来有必要进一步开展多中心、大样本的研究，为UP的诊治提供充分依据。

8 小 结

UP是多因素共同作用的疾病，其发病机制复杂，涉及尿毒症毒素、炎症介质、透析材料、汗腺分泌等。由于缺乏明确的临床指标，UP患者的瘙痒程度主要通过可视模拟评分量表、皮肤病生活质量指数等多维量表确定。既往的量表主要包括瘙痒面积、自觉程度、持续时间、睡眠质量等[11，49-50]，并不包括性别、年龄等评定条目。而实验室指标缺乏的原因主要在于UP的病理机制不明、影响因素过多以及UP实验室模型缺乏。我国对UP的研究相对较晚，且各国实验研究因生活方式等因素带来的不可复制性也为我国的UP研究带来了挑战。因此，未来仍需进行更多大样本的临床研究，为UP的治疗获益提供帮助。