根治性膀胱切除术后再发上尿路尿路上皮癌的研究进展

张海宝，朱国栋

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

膀胱癌(bladder cancer，BCa)是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率具有明显的性别和地域差异性。据统计，2021年美国新发BCa患者83 730例，其中男性64 280例，女性19 450例；BCa的发病率和死亡率在全美男性恶性肿瘤中分别位于第4位和第8位[1]。BCa在发达国家的发病率高于发展中国家。吸烟、饮酒、药物、职业暴露等因素都与BCa的发生发展密切相关[2]。BCa是高复发性肿瘤，在临床实践中可分为非肌层浸润性BCa(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌层浸润性BCa(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，前者一般采用经尿道肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)联合术后化疗药物灌注或卡介苗免疫治疗；后者恶性程度高，易复发、易转移，根治性膀胱切除术并尿流改道为其标准手术方式，术后进展期BCa患者的预后较差，上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)就是疾病进展的结局之一。

UTUC是来源于肾盂和输尿管尿路上皮细胞的恶性肿瘤，占全部尿路上皮癌的5%～10%，具有发病率低、恶性程度高、侵袭性强、病程隐匿的特点[3]。据报道，根治性膀胱切除术后UTUC发病率较低，同时，受到疾病本身的影响，国内外多中心随机对照研究相对较少，因此尚未完全了解其发病特点、临床过程、风险预测、治疗转归等。本文就根治性膀胱切除术后，UTUC的发病率、发病机制、高危因素、诊断、治疗及风险预后等进行文献综述，以期为BCa患者术后再发UTUC的随访及诊治提供借鉴。

1 根治性膀胱切除术后继发UTUC的发病概况

BCa患者行根治性切除术后，伴随疾病进展可能出现肿瘤复发及转移，呈现出2种不同的肿瘤学复发模式，即“早期”复发和“晚期”复发[4]。早期复发常出现在术后3年之内，主要位于尿路上皮之外，包括骨盆、盆腔淋巴结、内脏等，约占复发病例的80%，尽管通过常规监测可发现绝大多数早期复发病例、给予手术干预或辅助性全身治疗，该队列依然预后较差；晚期复发病例多表现为UTUC，发病率低且常继发于根治性膀胱切除术后3年以上，患者常在出现血尿、胁腹疼痛、肾积水等肿瘤相关症状后就诊，往往延误治疗时机[5]。

GAKIS等[6]系统评价了1970-2016年的57项关于根治性膀胱切除术后残余尿路上皮的转归，发现84%的病例无转移，而UTUC的复发率为0.8%～6.4%；同时对术后无症状患者的检测和对症治疗可将肿瘤特异性死亡率及整体死亡率降低约30%。WRIGHT等[7]开展了针对100 000例BCa患者的大型队列研究，接受根治性切除术治疗的病例共6 216例，其中只有26例患者术后继发UTUC，复发率仅为0.4%。VOLKMER等[5]对8项系列文献中6 381例接受根治性膀胱切除术的患者进行了综述，发现205例患者术后继发UTUC，复发率为3.2%；并且手术质量不能决定UTUC的发病风险。此外，他们发现自膀胱切除术后到确诊肿瘤复发的平均间隔为32～40个月，UTUC的发病速率随时间推移而出现线性增加。另外PICOZZI等[8]主导的一项包含13 185例根治性膀胱切除术患者的Meta分析指出，在0.36～349.20个月的随访时间内，术后UTUC的发病率为0.75%～6.4%，肿瘤复发集中出现在2.4～164.0个月之间，并且处于疾病晚期(64.6%)或肿瘤转移状态(35.6%)，患者的预后较差。

2 UTUC的发病机制

根治性膀胱切除术已成为浸润性BCa和具有高度进展风险的浅表性肿瘤患者的标准治疗方法，并非所有患者UTUC的发病倾向均相同，但依然表现出机制上的共性。

首先，肿瘤的进展分为若干阶段，每个阶段都与特定的遗传改变有关。绝大多数UTUC起源于尿路上皮，它们可位于下尿路(膀胱、尿道)或上尿路(肾盂、输尿管)。上尿路上皮和下尿路上皮之间的生物学差异导致UTUC和BCa具有不同的发病机制[9]。微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)在BCa中的发生率约占3%；而在散发的UTUC中，发生率超过15%[10]。具有遗传缺陷特征的散发性肿瘤其发病机制都可能涉及错配修复基因系统。因此，UTUC的遗传风险是多因素的，高MSI水平的UTUC患者中，往往具有相同的家族史及很强的遗传性[11]。

此外，泌尿道肿瘤通常为多灶性移行细胞癌，虽然最常累及膀胱移行上皮，但肾盂、输尿管的移行上皮也处于暴露之中。“场变化假说”认为，尿液中的诱变剂与整个尿路上皮接触，上皮细胞能够在不同部位进行转化，从而诱导多个肿瘤克隆的形成[12]；“植入假说”认为，尿路管腔内肿瘤细胞的迁移播种，以及源自初始克隆的肿瘤细胞植入，导致尿道上皮内多个部位的复发，同时尿路上皮癌与泛尿路上皮“视野缺损”有关，其特征是频繁发生的多克隆、异时性肿瘤[13]。

3 根治性膀胱切除术后继发UTUC的高危因素

根治性膀胱切除术后继发UTUC的概率较低，但仍有许多潜在的高危因素，膀胱肿瘤分级、分期和位置对UTUC的发生具有重大影响。一项根治性膀胱切除术后患者的病例研究指出，当影响UTUC复发的3～4个高危因素共同存在时，疾病的复发率将升高至13.5%[5]。

GAKIS等[6]指出，影响UTUC复发的独立危险因素是高级别尿路上皮癌、合并膀胱原位癌、NMIBC病史、输尿管口或输尿管远端肿瘤侵犯以及输尿管或尿道切缘阳性。当膀胱肿瘤累及输尿管口、输尿管远端、膀胱颈或膀胱三角时，患者术后容易发生输尿管狭窄伴或不伴膀胱输尿管反流，术后上尿路复发的风险增加了将近2倍，而合并膀胱原位癌及肿瘤侵袭尿道是UTUC的重要危险因素，风险比(odds ratio，OR)分别为5.8和8.1[14-16]。输尿管或尿道切缘阳性患者的OR值为7.2[8]，基于“场变化假说”和“植入假说”，尿路上皮多个肿瘤克隆灶的形成；同时，UTUC的累积发病风险随最初确诊时间和首次外科治疗后残余的尿路上皮量而增加。另外，与临床分期(>pT2)或淋巴结阳性的BCa患者相比，器官局限性(≤pT2N0)、NMIBC以及局部淋巴结未受侵犯的患者更容易继发UTUC，这可能是由于低临床分期及淋巴结未受侵犯的原发性BCa患者具有更长的生存期，因此再发UTUC的累积风险增加[17]；同时膀胱多发肿瘤、既往单侧UTUC病史或多次尿路上皮癌复发患者也具有较高的UTUC发病风险[8]。此外，其他因素如吸烟、年龄、前列腺或肾脏疾病史等也有可能促进继发UTUC[18]。

4 继发性UTUC的随访与诊断

根治性膀胱切除术后进行随访的根本理念是尽可能早期诊断肿瘤复发，为确诊的复发患者提供更好治疗手段并改善患者的预后。目前大多数根治性膀胱全切术后继发UTUC的患者，是通过症状而非影像学检查发现的，这些患者大多肿瘤已至晚期或出现转移时才被确诊，因此预后较差。目前研究认为，继发性UTUC患者预后不良的主要原因是诊断延迟，定期随访可及早发现疾病进展并采取治疗可改善这类患者的预后。随访项目包括体格检查、血清生化、胸部平扫、腹部和盆腔CT检查等。目前普遍认为，对所有患者常规进行尿脱落细胞学检查，在预测继发性UTUC中可发挥重要作用。CHEN等[19]指出，根治性膀胱切除术后，通过尿脱落细胞学检查，确诊复发性UTUC的概率为9.9%，诊断任何部位的复发性UTUC敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为82%、97%、75%和98%。PICHLER等[20]评估了尿脱落细胞学检查在根治性膀胱全切术后诊断复发性UTUC中的作用，其诊断复发性UTUC的敏感度和特异度分别为56.3%和98.8%。与阴性检查结果相比，尿脱落细胞学检查阳性与膀胱全切术后患者较低的肿瘤特异性生存率及总体生存率相关。尿脱落细胞学检查虽然可作为膀胱全切患者术后继发UTUC的一种早期诊断工具，但检测样本中包含许多退化、脱落的上皮细胞，且高度依赖于肿瘤的等级和分期，诊断的准确性和稳定性受病理科医师的经验、临床医生的专业知识等因素的影响。另外，静脉肾盂造影(intravenous pyelogram，IVP)和CT尿路造影等影像学检查的联合使用，也可用于诊断继发性UTUC。

对于根治性膀胱全切术后患者，欧洲泌尿外科学会指南建议至少进行5年的随访[21]，避免因病程隐匿导致肾积水、血尿、胁腹痛等症状出现而贻误治疗时机。同时，当发现早期症状或尿脱落细胞学检查呈阳性时，建议采用更加积极的诊断策略[22]。另外，即使没有任何高危因素的患者，仍要定期进行常规尿脱落细胞学检查或常规影像学检查，同时结合患者的具体病程进展适当调整[23]。

5 继发性UTUC的治疗

外科手术是继发性UTUC治疗的首选方式。由于肿瘤的侵袭程度、患者基本情况的差异，术前进行全面而准确的病情研判和风险评估方可制定个性化的治疗方案。继发性UTUC的手术治疗可以分为两类[24]：低危患者由于预后较好，适于接受根治性肾输尿管切除术并行辅助化疗；高危患者由于预后较差，适于接受保留肾单位的姑息性手术。

根治性手术是治疗UTUC的首选方式，随着光纤技术的发展和仪器口径的不断缩小，开放式手术正逐渐被微创内镜手术所取代，相关研究表明，微创腹腔镜手术及开放手术在总体生存率、肿瘤特异性生存率及再次复发等方面无明显差异[17]。具有肌层浸润特征或高危患者在根治性手术前接受新辅助化疗可改善患者的预后。经皮肾镜或输尿管镜下激光或电切除肿瘤手术适用于低危患者；肿瘤为局部单发的低危患者，全面进行术前检查后也可行输尿管部分切除再吻合术。此外，新型免疫检查点抑制剂，对晚期及具有转移潜能的患者带来了福音，但这些研究目前尚处于临床试验阶段，缺乏大型的多中心随机对照临床研究。

6 继发性UTUC的预后与展望

根治性膀胱全切术后继发UTUC患者的中位生存期为10个月，但接受根治性肾输尿管切除术后，患者的中位生存期可延长至26个月[16]。对于复发风险较高的患者必须在根治性膀胱切除术后进行更加全面的监测，早期发现并及时给予适当的治疗有可能改善患者的预后。对根治性膀胱全切术后的患者需要建立术后复发早期诊断且适应长远风险管控的方案、开发新型的尿路上皮癌诊断体系将对膀胱全切术后应对可能复发UTUC的患者提供完备的诊疗随访策略。近年研究认为，肿瘤生物标志物有望成为UTUC检测的一种方式，其灵敏度高于尿脱落细胞学检查，以Cxbladder Monitor为代表的多基因尿液生物标志物检测方法在复发性UTUC的排除诊断方面显示出一定价值[25]。目前尽管CT尿路造影成像和尿脱落细胞学检查在临床实践中普遍应用，学者们仍寄希望于建立预测复发性UTUC的肿瘤生物学标志物，同时不断寻找新辅助化疗、靶向治疗和免疫治疗的候选药物，以提高膀胱全切术后继发UTUC患者的生存质量。