MRI影像组学在前列腺癌诊断及预后评估中的应用

成雪晴， 陈云天， 宋彬

多参数磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI)是诊断前列腺癌(prostate cancer,PCa)的最佳影像学检查方法，主要包含T2加权序列(T2weighted imaging,T2WI)、弥散加权序列(diffusion weighted imaging,DWI)、表观扩散系数图像(apparent diffusion coefficient,ADC)和动态增强扫描(dynamic contrast enhancement,DCE)，在PCa诊断、分期、疗效评价及随访中发挥了重要作用[1-3]。但mpMRI的假阳性率仍较高，且观察者间一致性较差[4]。影像组学(radiomics)是从医学影像图像中挖掘高通量的定量影像特征，使用统计学方法筛选出能够提供有用的诊断、预测或预后信息等最有价值的影像特征，可用于疾病的定性、疗效评估和预后预测等研究[5]。自2012年荷兰学者Lambin[6]提出“影像组学”的概念后，影像组学研究如雨后春笋般出现，成为了医学影像领域的研究热点。近年来，不断有学者探索MRI影像组学在前列腺诊断与治疗中的应用价值，拓展了MRI在PCa临床实践中的指导价值。本文主要对MRI影像组学在前列腺癌诊断及预后评估中的应用进展进行综述。

前列腺影像组学研究方法概述

影像组学研究的基本步骤分为图像采集、图像分割、特征提取和量化、特征选择及建立模型[7]。

1.图像采集

图像采集是依据临床研究问题有针对性的采集影像数据，并根据临床问题将采集的数据匹配上相应标签，目前前列腺MRI影像组学研究多为回顾性搜集影像数据，包括T1WI、T2WI、DWI、ADC、DCE的单一序列或多种组合序列。为避免过拟合，要求样本量越大越好，一般影像组学研究的样本量不能少于100个[7]。由于图像的采集平台(不同机型)和参数(如像素大小、层厚等)的不一致会对图像特征提取产生明显影响，因此在特征提取前要利用计算机算法对图像做标准化处理，当图像分辨率、层厚等参数不一致时先对图像重采样，然后对像素进行归一化。

2.图像分割

前列腺MRI图像分割主要包含腺体分割和肿瘤分割，即分别以前列腺腺体和肿瘤为感兴趣区(region of interest,ROI)，分为手动分割、自动或半自动分割。手动分割是由影像医生手动勾画ROI，边缘信息最为准确，但费时费力，且评估者自身的差异和评估者间的差异较大，尤其是当ROI为病灶时差异性较大，经验不足的医生由于不能准确识别可疑病灶，则会直接导致ROI错误，影响特征提取，因此手动分割时要求由经验较丰富的医生完成，不适用于样本量较大的研究。自动分割是基于算法由计算机辅助分割ROI，其效率高，但受图像噪声干扰大，准确度不如手动分割[7,8]。近年来随着全自动化分割方法的不断完善，图像自动分割技术有望取代手动分割[9]。韩超等[10]利用U-Net算法在前列腺T2WI图像上实现了前列腺轮廓自动分割及前列腺各径线自动测量，有助于提高影像科医师的工作效率。Zabihollahy等[11]利用U-Net在T2WI和ADC图像上实现了前列腺全腺体、外周带及中央带的全自动分割，且分割准确性不受前列腺体积和有无肿瘤的影响。

3.特征提取

特征提取指按照特定的计算机算法从图像ROI自动的提取出大量的定量化影像特征。影像组学特征主要包括①一阶直方图特征(强度特征)：反映ROI中体素强度分布特点，包括灰度、能量、熵、峰度、偏度等；②形状特征：反映ROI的三维大小、空间几何形状，如体积、致密度、偏心度、球形度等；③纹理特征：描述体素之间相互的空间位置关系，主要包括灰度级长矩阵、灰度共生矩阵以及灰度级带矩阵、邻域灰度差分矩阵等。研究表明ADC图像上病灶ADC均值等以及T2WI图像上病灶的偏度、峰度、熵、球形度、偏心度、灰度游程矩阵等是PCa的有效影像组学特征，有助于PCa与良性前列腺增生的鉴别及提高PCa风险分层准确性[12-14]。Gugliandolo等[15]发现前列腺腺体的T2WI纹理特征与PCa的Gleason评分、PI-RADS v2评分和风险分层显著相关，而强度特征与PCa的T分期、包膜外侵犯评分和风险分层显著相关。

4.特征选择及建立模型

特征选择即特征降维，是从成百上千的高维影像组学特征中筛选出有效特征，消除高度相关的特征，保留稳定性强、高区分度的特征，常用方法有LASSO回归模型、最大相关最小冗余法、主成分分析法等。随后，基于最终选择的特征构建研宄问题相关的影像组学分类模型，常用的机器学习算法有Logistic回归(logistic Regression,LR)、随机森林(random Forests,RF)、支持向量机(support vector machine,SVM)、人工神经网络、聚类分析等。

MRI影像组学在前列腺癌中的应用

1.前列腺癌诊断与鉴别诊断

尽管前列腺影像报告与数据系统(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)规范了前列腺mpMRI采集技术和评分标准，提高了PCa诊断准确率，但其假阳性率和假阴性率较高，且观察者间一致性不佳[16]。临床上一些前列腺良性病变如间质增生、炎症等常常难以和PCa鉴别导致PCa风险被高估，因此导致了大量不必要的前列腺穿刺活检，而一些体积非常小的csPCa可能无法被常规mpMRI显示而漏诊或延误治疗。

影像组学在预测PCa方面具有重要价值，多项研究[17-19]表明基于T2WI、DWI、ADC和DCE的单一序列或者联合序列的影像组学模型都能很好地预测PCa，提高PCa诊断效能和临床净获益，减少不必要的前列腺穿刺活检。既往Li等[20]对比mpMRI影像组学模型和PI-RADS v2.1的PCa诊断效能，发现mpMRI影像组学模型的AUC大于PI-RADS v2.1，联合影像组学能提高PI-RADS评分的诊断效能。Hou等[21]基于PI-RADS 3分病灶的T2WI、DWI和ADC组学特征构建机器学习模型，能有效预测PI-RADS 3分病灶是否为csPCa，减少对PI-RADS 3分患者不必要的穿刺活检。

随着前列腺分割技术的发展，出现了很多计算机辅助诊断PCa的算法，Zabihollahy等[22]搭建集成U-Net模型实现了在ADC图像上自动识别并分割外周PCa。Wu等[13]通过手动分割病灶提取ADC定量特征、T2WI纹理和形状特征并利用LR和SVM构建影像组学模型，发现其诊断移行带PCa的敏感性、特异性和准确率均可达90%以上，对最大径<15 mm的移行带PCa与间质增生的鉴别诊断准确率也非常高(99.9%)。Han等[9]通过分别在ADC图像上通过手动分割和自动分割前列腺腺体及病灶构建了4个不同的影像组学模型，以手术病理结果为金标准，发现不论是自动分割还是手动分割，其诊断高级别PCa的效能都与术前穿刺活检相当。

2.前列腺癌Gleason评分及风险分层

前列腺穿刺病理Gleason评分(GS)及病理分级是PCa风险分层的重要参考标准，而准确的风险分层是合理制定治疗方案的关键。对极低或低风险PCa(GS<7分)主要采取主动监测(active surveillance,AS)或观察等待；中风险PCa(GS 7分或ISUP 2/3级)则主要采取根治性前列腺切除手术(radical prostatectomy，RP)；而高危PCa(GS>7分)往往需要联合RP和长期抗雄激素治疗[23]。研究显示肿瘤的MRI纹理特征与其GS评分及基因表达水平具有相关性[24-26]。Nketiah等[24]研究显示基于肿瘤的T2WI纹理特征能有效将GS 3+4分和GS 4+3分PCa区分开。张洪涛等[27]基于肿瘤的T2WI和DWI组学特征构建的神经网络能准确自动区分低级别PCa(GS≤3+4)和高级别PCa(GS≥4+3)。此外，前列腺肿瘤周围组织及前列腺腺体的影像组学特征在评估PCa风险分层方面也具有重要价值。Algohary等[28]发现相比于肿瘤病灶的T2WI和DWI组学特征，联合瘤周组织特征能将其风险分层的准确性提高3%～6%。Gong等[17]基于前列腺腺体的T2WI、DWI组学特征分别构建T2WI模型、DWI模型和T2WI-DWI联合模型均能有效预测高危PCa(GS>7分)，T2WI-DWI联合模型的AUC大于T2WI模型，但与DWI模型无统计学差异。此外，影像组学模型也被用于评估前列腺穿刺病理分级上调的风险[29,30]，以指导个体化治疗方案制定。Zhang等[31]基于临床危险因素、T2WI、ADC和DCE-MRI组学特征建立不同的模型预测RP术后是否发生病理升级，发现联合T2WI、ADC和DCE-MRI的mpMRI影像组学模型预测效能优于任何单一序列模型及单纯临床模型，而同时联合临床危险因素能提高mpMRI影像组学模型的预测效能。

3.前列腺癌包膜外侵犯

前列腺癌有无包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)对前列腺癌的临床分期及手术方案的制定具有重要意义。对于EPE阴性患者，前列腺根治手术时可保留神经血管束；而EPE阳性患者，则需切除双侧神经血管束以减少手术切缘阳性的发生。mpMRI可用于术前评估前列腺癌有无包膜侵犯，但敏感性和观察者间一致性较低，一项Meta分析结果显示mpMRI评估前列腺癌包膜侵犯的准确率仅为57%[32]。Stanzione等[33]基于肿瘤T2WI和ADC纹理分析和机器学习构建bpMRI模型，其预测前列腺癌EPE的AUC为0.88。Ma等[34]联合肿瘤T2WI、ADC和DCE影像组学特征构建mpMRI组学模型能有效预测前列腺癌有无包膜外侵犯，训练集和测试集AUC分别为0.902和0.883，其敏感性明显高于影像医师(75% vs 46.88%～50%)，特异性无显著差异。Xu等[35]研究表明基于前列腺癌的mpMRI影像组学模型在预测EPE方面明显优于临床模型(AUC：0.865 vs 0.658，P=0.02)。

4.前列腺癌转移和生化复发

前列腺癌转移和生化复发是前列腺癌治疗失败的主要原因，骨是前列腺癌转移的常见部位，在临床中很常见，影响患者生活质量且患者预后较差，准确预测前列腺癌骨转移有助于指导临床合理制定治疗方法，提高疗效、改善预后。王悦人等[36,37]发现前列腺癌原发灶T2WI和DCE的纹理特征独立于临床、血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平及Gleason评分等临床风险因素，是PCa骨转移的重要预测指标。前列腺癌根治性手术切除和根治性放疗后分别有20%～40%和30%～50%的患者在10年内发生生化复发(biochemical recurrence，BCR)[38,39]，寻找前列腺癌BCR的预测因子对于治疗复发风险高的PCa非常重要。Fernandes等[40]分析了120例高风险PCa患者放疗前的前列腺腺体及边缘的T2WI影像组学特征，可用于预测PCa放疗后5年内是否发生BCR，其AUC高于临床预测因子(0.63 vs 0.51)。Gnep等[41]分析了74例外周带局限性PCa患者放疗前的肿瘤T2WI和ADC影像组学特征，发现了28个T2WI纹理特征和4个形状特征与BCR有显著相关性。Shiradkar等[42]联合肿瘤T2WI和ADC影像组学特征及机器学习算法预测前列腺癌根治性手术或根治性放疗后是否发生BCR，其在训练集和验证集预测BCR的AUC分别为0.84和0.73，优于GS、PSA和 PI-RADS v2评分。

问题与展望

尽管MRI影像组学在PCa诊断与鉴别诊断、PCa侵袭性评估、骨转移及生化复发预测方面突显出重要价值，但其临床应用仍存在诸多问题。一方面，目前的研究多为单中心回顾性研究，样本量较小，多数影像组学模型缺乏多中心大样本研究来验证模型的可靠性和鲁棒性；另一方面，对模型的理解和解释不够，影像组学特征缺乏具体的临床意义，多数研究着力于如何提升模型的预测效能，少有研究将各影像组学特征与前列腺癌生物学行为特征、病理特征等关联，使得影像组学在临床应用中可解释性受限。