中西医结合干预介入术后冠心病的循证研究进展与展望

柴 华，王培利，张国强，金惠玲，王飞燕，王 欣，王电烨，杨丽敏，庞 菁，史大卓，胡志耕

介入术后冠心病是慢性冠脉综合征中的一种常见类型。现代医学治疗极大地改善了该类病人的预后，但仍面临围术期心肌损伤、支架内再狭窄、抗血小板药物抵抗、远期预后有待进一步改善等挑战。近年来，按照国际临床试验研究规范，中医药领域也涌现出很多较高质量的临床研究，通过中医药疗法的应用为介入术后病人的预后提供了较为可靠的循证医学理论支持，对提高中医药干预介入后病人的疗效和制定相关临床共识、促进转化应用具有重要的意义。

1 介入术后冠心病影响预后的病理机制

介入术后冠心病病人是否有良好的预后效果是亟须关注的问题。在经皮冠状动脉介入(PCI)术后48 h内心肌梗死发生率为7%左右，心肌损伤发生率为21%左右，围术期发生心肌梗死和心肌损伤病人30 d内心血管事件发生率是未发生心肌梗死和心肌损伤病人的5倍[1]。尽管术后常规使用抗血小板药物和合理应用药物洗脱支架等方式使得再狭窄率一定程度上有所降低，但术后6个月的再狭窄发生率仍在9%左右[2]。5%～45%的病人存在阿司匹林抵抗，这部分病人发生近期及远期并发症的风险更高[3]。即使是在现代医学指南推荐的最佳药物治疗基础上、血流储备分数(fractionalflow reserve，FFR)指导下开展介入手术的冠心病病人，其5年发生死亡或心肌梗死的概率仍高达13.9%[4]。

2 中西医结合干预介入术后冠心病的循证研究

2.1 降低支架术后再狭窄率 20世纪90年代，中国中医科学院陈可冀院士课题组针对PCI术后再狭窄，从传统活血化瘀名方血府逐瘀汤的用药及组方思路研发的活血化瘀中药制剂芎芍胶囊，经实验研究证明其可增加实验兔基质金属蛋白酶-1(MMP-1)mRNA在损伤部位血管壁的表达，提高胶原蛋白的降解，使在血管壁的胶原蛋白沉积减少，抑制血管内膜增生，抑制病理性血管重构，预防管腔狭窄[5]；亦有实验研究表明，芎芍胶囊可抑制血管平滑肌细胞(VSMC)，从蛋白质分子水平调节增生相关基因及蛋白质表达，诱导相关细胞凋亡[6]；在猪冠状动脉球囊损伤后再狭窄模型中发现，芎芍胶囊可抑制猪冠状动脉球囊损伤后的病理性血管重塑，从而减少术后血管腔丢失，预防再狭窄的形成[7]。一项前瞻性、随机双盲、模拟药物对照的芎芍胶囊预防PCI术后再狭窄的多中心临床试验，纳入335例成功行PCI的病人，随机分为两组，在西医常规治疗基础上，试验组服用芎芍胶囊，对照组服用安慰剂，6个月后复查冠状动脉造影，结果显示，芎芍胶囊联合西医常规治疗可降低病人半年内PCI术后冠状动脉再狭窄率(26.0%与47.2%，P<0.05)以及主要心血管病事件(10.4%与22.7%，P<0.05)的发生率，包括心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死，且无明显不良反应，为预防冠状动脉PCI术后再狭窄提供了一个有效的中医药途径。

2.2 抗血小板疗效与阿司匹林相似 张伯礼院士课题组进行了一项关于芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床研究，该研究采用多中心、随机双盲、安慰剂对照设计，涉及88个中心，入选3 505例心肌梗死病人，随机分为治疗组和对照组，治疗组(1 746例)给予芪参益气滴丸，对照组(1 759例)给予阿司匹林，治疗12个月，随访至试验药物停服后6个月。治疗组12个月和18个月时主要结局(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)发生率分别为2.98%和3.67%，对照组12个月和18个月时主要结局发生率分别为2.96%和3.81%，两组比较差异均无统计学意义，由此可以证实芪参益气滴丸与肠溶阿司匹林对心肌梗死的二级预防具有相似的疗效[9]。实验研究也证实，高剂量芪参益气滴丸(2.0 g/kg)可明显抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和胶原蛋白(collagen，COLL)诱导的血小板聚集，机制与降低β-血小板球蛋白(β-thromboglobulin，β-TG)水平、降低血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)比值、升高环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平有关[10]。在血运重建成为急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)主要治疗目的的今天，证明其效果与抗血小板的主要药物阿司匹林相似，在中医药方面，为心肌梗死的临床前期预防提供了高级别循证医学理论支持，特别是对于阿司匹林治疗不能耐受的心肌梗死病人。

2.3 改善心肌组织灌注和左心功能 史大卓教授等观察了益气养阴活血中药对AMI病人血运重建后组织水平灌注的影响，采用随机双盲、模拟对照设计，纳入80例病人，以超声学心肌组织显影为主要观察指标，观察益气活血中药(具有益气养阴功效的心悦胶囊和具有活血功效的复方丹参片相配伍)治疗14 d及3个月时在血运重建后心肌再灌注水平方面对AMI病人的影响，结果证明西洋参茎叶总皂苷联合复方丹参片在西医血运重建的基础上可使AMI病人的心肌组织血流灌注水平和左室功能明显改善，且随治疗时间延长效应增加[11]。实验研究还证实，心悦胶囊可使大鼠心肌缺血再灌注损伤明显减轻，其机制与降低缺血再灌注损伤诱导的钙网蛋白(CRT)过表达，抑制C/EBP同源蛋白(CHOP)、Caspase-12等内质网凋亡通路激活，从而抑制过度内质网应激介导的细胞凋亡有关[12]。复方丹参片可减小梗死面积，抑制心肌细胞凋亡，减轻心肌缺血再灌注损伤，机制可能与激活蛋白激酶B(Akt)-内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路有关[13]。

尤士杰等[14]采用随机对照临床研究，纳入112例ST段抬高的AMI并成功实施PCI或溶栓治疗的病人，随机分为对照组(52例)和治疗组(60例)，对照组采用常规药物治疗，治疗组加用通心络胶囊，随访观察6个月，临床研究证实了在心肌组织灌注方面，通心络对成功实施PCI或溶栓治疗的ST段抬高AMI病人有一定的改善作用；治疗组在缩小心肌梗死面积、室壁运动异常节段恢复时间和总恢复率、改善左室射血分数(LVEF)时间和程度等方面明显优于对照组。实验研究发现，在缺血再灌注损伤小型猪模型中，在缺血前1 h给予单次低负荷剂量通心络预处理，可通过上调Ser(1 179)和Ser(635)处eNOS的磷酸化，减少心肌无复流和缺血再灌注损伤，这种作用部分由活蛋白激酶A(PKA)途径介导[15]。

上述两项研究证实了益气活血中药结合西医常规治疗AMI，在心肌组织灌注水平方面具有一定的优势。

2.4 降低终点事件发生率，改善远期预后 益气活血中药干预介入后急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的国际注册临床研究[16]涉及国内13个中心，入选808例病人，随机分成两组，一组接受西医常规治疗，另一组在常规治疗基础上加用具有益气和活血功效的心悦胶囊和复方川芎胶囊两种药6个月，主要终点是心源性死亡、非致命性复发性心肌梗死和心肌缺血驱动的再次血运重建；次要终点是ACS、中风或充血性心力衰竭再入院的复合终点。结果显示，益气活血中药组的主要终点发生率为2.7%，西医常规治疗组为6.2%[HR=0.43，95%CI(0.21，0.87)，P=0.015]；益气活血中药组的次要终点发生率为3.5%，西医常规治疗组次要终点发生率为8.7%[HR=0.39，95%CI(0.21，0.72)，P=0.002]。该试验证明了使用具有益气和活血功效的中药联合西医常规治疗可使PCI术后ACS病人心血管事件的发生率进一步降低。值得注意的是，在中西药联合应用过程中，并没有增加任何出血风险。同时，课题组通过建立马尔可夫模型，模拟额外使用益气活血中药联合西医常规治疗干预PCI术后冠心病病人，观察动态变化及转归，评价额外使用益气活血中药干预PCI术后ACS病人的远期疗效，结果证实使用益气活血中药联合西医常规干预6个月，可使PCI术后ACS病人10年内全因死亡、AMI、中风和不稳定型心绞痛发生的风险进一步降低，有效改善病人的生存质量[17]。

心悦胶囊是一种新药，该药用于治疗冠心病心绞痛，主要成分是西洋参茎叶总皂苷，具有益气养阴活血的作用。一项国际注册、随机双盲、安慰剂对照的临床研究[18]涉及25家中心，共纳入1 054例介入后稳定型心绞痛病人，在西医常规治疗基础上，随机分为治疗组和对照组，治疗组给予心悦胶囊，对照组给予安慰剂，服用6个月，随访至1年，该项研究的主要终点事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死和紧急血运重建的复合事件，次要终点事件是包括脑卒中、因ACS再入院、肺栓塞、周围血管事件和全因死亡的复合事件。结果显示，心悦胶囊在西医常规治疗的基础上可进一步降低介入后稳定性冠心病的主要复合终点事件[3.02%与6.49%，HR=0.455，95%CI(0.250，0.825)，P=0.009]和次要复合终点事件[5.47%与10.31%，HR=0.515，95%CI(0.328，0.809)，P=0.004]，且可改善病人的生活质量，为介入后稳定型冠心病的二级预防提供了新的循证证据。

3 小结与展望

目前虽然通过多个多中心、随机对照的临床研究证明了运用中西医结合的方法治疗PCI术后冠心病具有一定的优势，但其内在机制和远期疗效需要更多证据。在内在机制探索方面，十多年来相关研究运用中药莪术提取物涂层支架干预中国小型猪冠状动脉介入后的系列病理变化，发现其不但可以使介入后动脉血管内膜增生得到一定的抑制，而且可促进血管内皮化，显示有良好的应用前景[19]。

介入术后冠心病被称为全身代谢性疾病，冠状动脉狭窄的程度与心肌缺血程度、心血管病事件的发生并没有必然的相关性与一致性。冠心病所波及的病理生理变化远远不是现代影像学显示的局部狭窄程度、血栓形成和斑块大小所能解释，因此，即使及时且令人满意地在罪犯血管中置入支架，同时启动强化降脂、强化抗血小板、已知危险因素控制等综合干预，介入术后冠心病的长期预后改善仍面临挑战。中医学或天然植物学蕴藏着极为丰富的生物学信息和疗效机制，如何将其转化为防治介入术后冠心病的具体措施，仍是今后研究的重要方向。