白细胞介素与深静脉血栓形成关系的研究进展

姜伟光，党永康，杨 柳，姜学超，乌 兰

1 内蒙古医科大学赤峰临床医学院，内蒙古 赤峰 024000

2 赤峰市医院血管外科，内蒙古 赤峰 024000

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指深静脉腔内血液的异常凝结引起管腔狭窄，从而导致静脉回流障碍的一类疾病，多发生于成年人下肢，是血管外科常见的周围血管病变，可导致下肢肿胀、疼痛、溃疡、坏死，严重时可致残，继发肺动脉栓塞，从而导致死亡[1-3]。目前，DVT的实验室检查初筛指标主要为D-二聚体、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原，其中，D-二聚体具有较为可靠的阳性预测率，但其水平受感染、心肌梗死、恶性肿瘤、创伤和妊娠等的影响，因此，仅靠D-二聚体筛查DVT缺乏特异性[4-5]。因此，寻找适合早期诊断DVT的生物标志物成了近年来的研究热点。白细胞介素（interleukin，IL）是一种多效性促炎细胞因子，可以传递信息，在介导T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化、增殖、分化过程中具有重要作用，并且可以调节多种类型细胞释放的细胞因子和炎症因子，在DVT的发生、发展过程中起到关键作用[6-8]。IL的种类繁多，包括IL-1、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-17、IL-18，这些类型IL表达水平的高低均与DVT的发生、发展密切相关。鉴于此，本文使用PubMed、Web of Science、Cochrane Library数据库检索2011—2021年已报道的临床案例和基础研究，总结各类型IL与DVT之间关系的变化规律，以期通过检测IL为DVT的早期诊断及治疗提供新的思路和方法。

1 IL-1

生物体内的IL-1有两种存在形式，分别为IL-1α型和IL-1β型，且以IL-1β型为主，是局部调节免疫和炎性反应的中心介质，生物学作用广泛，其中，白细胞介素-1受体1（interleukin-1 receptor 1，IL-1R1）、IL-1β与先天免疫系统有关，对巨核细胞和血小板生成具有调节作用[9-11]。近年来，关于DVT发生、发展过程中IL-1水平变化的研究逐渐深入。van Minkelen等[12]的研究证实DVT患者体内的IL-1β水平较高；在时间曲线方面，雄性大鼠的血栓重量大于雌性大鼠，而雄性大鼠中IL-1β水平于第6小时和第6天高于雌性。然而，人类与大鼠的研究结果是否一致，还需要循证医学研究进一步证实。

2 IL-6

IL-6作为一种多功能细胞因子，参与机体内多种细胞的生长、分化和功能调节，是重要的免疫-神经-内分泌调节因子，通过上调单核细胞上的组织因子启动凝血过程[13]。IL-6水平升高在急性和慢性炎性反应中均起着重要作用，并可能导致病理性凝血发生。Bittar等[7]的研究证实DVT患者的凝血因子Ⅷ水平较高，且凝血因子Ⅷ水平较高的DVT患者的IL-6水平明显较高，同时发现即便是在发生DVT的32个月后，IL-6的水平仍然是升高的。Zhang等[14]的研究结果显示，DVT患者的微小核糖核酸-338-5p（microRNA-338-5p，miRNA-338-5p）表达水平明显降低，但IL-6水平升高，表明IL-6是miRNA-338-5p的直接靶基因，而miRNA-338-5p表达水平的降低促进了IL-6的表达及DVT的发生。Ou等[15]的研究也对DVT患者的微小核糖核酸-136-5p（microRNA-136-5p，miRNA-136-5p）表达水平进行了测定，结果显示，miRNA-136-5p表达水平低，IL-6水平较高，miRNA-136-5p与IL-6呈负相关；通过体外实验发现，经miRNA-338-5p激动剂治疗的DVT大鼠，其血栓长度、体重及体重与长度比值均明显降低，因此，可以通过提高miRNA-136-5p的水平延缓急性DVT的进展。上述两项研究对DVT患者的不同微小核糖核酸进行了检测，但均发现患者体内的IL-6水平升高，表明IL-6水平的升高可以促进DVT的发生，同时也为DVT的治疗和预防提供了新思路，或许可以通过激动剂升高患者体内的微小核糖核酸水平，从而改善DVT患者的临床症状。

3 IL-9

IL-9作为一种多功能细胞因子，对多种免疫细胞的分化、增殖和功能成熟具有调节作用。IL-9能够调控DVT的发生、发展。IL-9对多个系统具有作用，但关于其对DVT作用的认识相对较少。Feng等[16]探索了IL-9与DVT发生、发展的关系，通过检测发现DVT患者的IL-9水平明显高于非DVT患者；通过体外实验测量DVT大鼠模型的血栓长度并称重，结果显示，IL-9组DVT大鼠模型下腔静脉中血栓的长度及重量均高于IL-9抗体组，认为IL-9水平的升高增加了血栓的长度及重量，同时IL-9水平升高可以促进血小板的聚集和活化，从而促进DVT的发生、发展。因此，降低IL-9水平对DVT的发展可以起到治疗及预防的作用。

4 IL-10

IL-10是一种保护或抗炎细胞因子，可以保护血管内皮细胞功能，相反，其缺乏可以导致血管内皮功能障碍[18]。IL-10与DVT的发生存在相关性。Tang等[17]的研究提供了IL-10基因启动子区域-1082（A/G）与DVT发生风险相关的证据。在此之前，已有学者对有既往疾病史（室性心动过速）的DVT患者进行了研究。Poredos和Jezovnik[18]的研究发现室性心动过速患者的血管内皮功能恶化，内皮功能障碍与抗炎细胞因子水平呈负相关，即IL-10水平降低，而促炎细胞因子水平升高，即IL-10水平的降低与DVT的发生有关，升高IL-10水平可以预防DVT的发生。Zhang等[19]对DVT的分子机制进行了研究，表明DVT患者外周血单个核细胞中的IL-10水平降低，而微小核糖核酸（microRNA，miRNA）-374b-5p水平明显升高，二者呈显著负相关；通过上调miRNA-374b-5p的表达可以下调IL-10水平，从而促进DVT的发生。因此，IL-10作为人体内的保护细胞因子，在DVT患者体内的水平降低，可以通过升高miRNA-374b-5p水平来调节IL-10水平。miRNA-374b-5p有望成为DVT的诊断标志物，为其临床治疗及预后改善提供有效指导。

5 IL-12

IL-12具有多种生物学作用，参与机体免疫调节的多个方面，机制复杂，但关于其与DVT相关性的研究较少。Schönfelder等[20]对IL-12与DVT的关系进行了研究，发现在建立大鼠DVT模型后，转录因子T-bet的缺乏会导致IL-12水平下降，加速了DVT中血栓的溶解。

6 IL-17

IL-17在细胞的增殖及分化、生物因子转录与表达及免疫调节方面均发挥着重要作用，与肿瘤、器官移植、感染及多种炎性反应密切相关[21]。Mo等[22]的研究表明在建立DVT模型之后，血清IL-17水平明显升高，IL-17水平与DVT的发生呈正相关，而且IL-17单克隆抗体可以减少DVT的发生。Ding等[23]的研究认为IL-17家族的成员IL-17A水平升高可以通过血小板的活化和聚集、中性粒细胞的浸润、内皮细胞的激活促进DVT发生。因此，通过升高IL-17A水平可促进DVT发生。另外，由于DVT患者体内的IL-17水平较高，对DVT患者注射IL-17单克隆抗体可以降低DVT的发生率。

7 IL-18

IL-18是一种多功能免疫调节蛋白，也是一种炎症因子。为了探索IL-18与DVT之间的关系，Mo等[24]的研究发现DVT大鼠中血清IL-18水平升高，并且与血栓的重量呈正比，IL-18水平升高可能会损害静脉内皮细胞，导致DVT发生。Li等[8]的研究发现，于培养的人脐静脉内皮细胞中加入IL-18会损伤人脐静脉内皮细胞，并促进血小板的聚集，从而促进DVT的发展。Du等[25]的研究表明心房颤动联合DVT的骨折患者的血清IL-18水平升高，而且IL-18高表达是心房颤动的骨折患者术后发生DVT的危险因素。

综上所述，在DVT患者体内，IL-1、IL-6、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18水平升高，而IL-10水平降低。其他类型IL的水平在DVT患者体内是否存在异常表达，或者对DVT患者的发生发展是否具有影响，还需要进一步研究。目前，虽然已经确定了上述各类型IL与DVT之间的关系，但是DVT患者进行临床检验时是否需要检测上述所有IL指标以及检测IL是否比检测D-二聚体等指标更具有灵敏度需要今后进行大量的研究。能否依据患者的临床症状及选择适合的IL种类进行检测以诊断早期DVT，亦尚需进一步研究。因此，本文仅总结7种类型IL在DVT发生、发展中的作用，IL水平能否成为检测DVT的“金标准”还需要综合更多因素加以考虑，当然，是否能够通过检测IL来预测DVT的发生，从而进一步进行有针对性的预防和治疗，减少DVT的发生，还需要扩大样本量进一步研究。