CT和MRI评估COPD早期病变的研究进展

唐菀悦 叶贤伟

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是全世界发生率和病死率非常高的疾病。尽管COPD很常见，但却普遍存在诊断不足的情况，错过了最佳治疗时机[1]。现亟需完善COPD早期病变的评价技术手段，为改善COPD的诊疗方案提供证据。肺功能检查是目前诊断COPD的金标准，但其对疾病的早期病变相对不敏感。2021年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)报告指出，肺功能测定无气流受限的部分患者在胸部影像上有肺结构异常的证据，其FEV1下降的风险可能增加[2,3]。这一观点在近年来的研究中得到了证实[4,5]。本文对近年文献报道进行综述，以期通过基于胸部CT和MRI的影像学生物学标志物为COPD早期诊疗提供新思路。

一、计算机体断层扫描成像(CT)

COPD特征性的病理改变见于气道、肺实质和肺血管。胸部CT结合图像分析技术可以对这些病理改变进行量化，发现疾病早期的细微病灶。

1.小气道病变:据文献报道，小气道疾病是COPD发展的最早阶段，在出现明显临床症状或肺功能检查异常之前就已经存在，甚至发生在肺气肿之前，并与随后气流受限的发展相关[6]。虽然诊断COPD主要依靠肺功能测定，但FEV1不是小气道疾病的充分衡量标准[7]。最近，基于胸部CT技术发现了可评估小气道病变的影像学指标，使用这些影像学生物学标志物或许可识别出最有可能进展为肺气肿的患者。

(1)气体潴留：基于吸气-呼气双相CT衍生出不同测量气体潴留的指标，可用于评估小气道阻塞。其中呼气末与吸气末平均肺密度比值(the ratio of the mean lung density at end expiration to end inspiration,E/I)是最常用的指标。有文献报道，E/I可应用于吸气和呼气肺密度正常(吸气时>-910HU，呼气时>-856HU)的肺部区域[8]。研究者计算了8034例受试者的正常肺密度-E/I，结果提示,26.3%无气流受限的吸烟者正常肺密度-E/I>无吸烟的正常人的90%，并且正常肺密度-E/I与第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)及随访时FEV1的变化独立相关。Arjomandi等[9]研究表明，在肺功能正常的吸烟者中，基于容积CT测量的代表空气滞留的残气量/总肺活量的值可预测肺功能下降和COPD进展的风险，这些测量指标与早期气体潴留及肺功能相关，并可预测疾病的进展。但其局限性在于不能提供小气道疾病的空间定位。

(2)功能性小气道病变：Galbán等[10]研究开发了一种影像学生物学标志物——参数效应图(parametric response map,PRM)，可用于评估肺气肿和小气道疾病定位。其通过对吸气图像和呼气图像进行调整及相互匹配，然后根据CT密度阈值对所有体素对进行分类。吸气相CT值<-950HU和呼气相CT值<-856HU的体素称为肺气肿体素，标记为PRMEmph，吸气时CT值>-950HU和呼气时CT值<-856HU的体素被称为功能性小气道疾病，标记为PRMfSAD，代表非肺气肿性气体滞留区域。国内研究表明，利用定量CT测量的参数效应图能早期发现有呼吸道症状但肺功能正常的COPD患者的小气道损伤,有助于COPD的早期诊断[11]。类似的，在一项1508例患有和不患有COPD的国外大型研究中，Bhatt等[12]根据GOLD指南，基于FEV1占预计值(%)，将COPD严重程度分为4级：GOLD 1级(轻度)、GOLD 2级(中度)、GOLD 3级(重度)、GOLD 4级(极重度)[2]。结果表明，轻度(GOLD 1级)或中度(GOLD 2级)患者可以检测到PRMfSAD发展成PRMEmph，甚至在最初没有气流受限的高危个体中PRMfSAD也与随后的肺功能(FEV1)下降有关。有趣的是，一项对既往吸烟者和轻、中度COPD患者的研究表明，PRMfSAD与肺低弥散能力相关，这表明它或许可以检测气道病变进展到早期肺气肿[13]。近年来，Vasilescu等[14]首次使用微型CT来量化体外肺的小气道和肺实质结构，并将这些测量指标与切除肺之前获得的活体胸部CT检测结果进行分析，结果提示胸部CT生物学标志物PRMfSAD与重度COPD患者终末细支气管的消失以及剩存气道的狭窄、增厚和气道阻塞有关。若能进一步验证PRMfSAD在轻、中度COPD患者组织学异常，PRMfSAD将有可能成为检测COPD早期小气道病变有用的影像学生物学标志物。

(3)总气道计数：据研究报道，总气道计数(total airway count，TAC)与终末细支气管破坏和重塑有关，可能是评估小气道病变的一个有用的影像学生物学标志物[15]。Kirby等[16]研究表明，与无肺气肿的COPD高危人群比较，轻度COPD患者的TAC减少了17%，并与肺功能下降相关。该研究团队后续对316例吸烟高危人群进行了TAC测量和肺功能检测，其结果显示，TAC降低与FEV1/FVC下降显著相关(P=0.03)，在基线时评估的316例COPD高危风险的受试者中，56例参与者在后续3年的随访中进展到了COPD阶段，强调了TAC在评估COPD早期疾病的重要性[17]。

然而基于CT成像的气道分析技术手段尚未标准化，研究人员正在验证这种气道分析方法在临床的用途。如果小气道CT技术被证明是可靠的，它将进一步确定小气道疾病的影像学评估与小气道功能的生理测量之间的关系。

2.肺气肿病变：肺气肿的特征是终末细支气管远端气腔永久性扩张，伴有壁的破坏。由于肺内皮细胞衍生的血管分泌因子的缺失，肺气肿也可能发生在早期COPD中[18]。近年来研究表明，没有确诊为COPD或GOLD 0级的患者，在CT图像上就存在明显的肺气肿征象，与没有肺气肿的正常对照者比较，前者有明显的进行性呼吸系统症状[19]。GOLD 0级是指患者有慢性咳嗽、咳痰症状，但肺功能检测正常，有发展成为COPD的风险。这一分级在2007年GOLD指南更新时已被废除，原因是尚未发现GOLD 0级患者进展为COPD的证据，但近年来研究似乎提出了不一样的观点[19，20]。日本一项COPD队列的前瞻性研究结果表明，CT测量的肺部低衰减容积的百分比与FEV1的下降和较高的10年病死率相关。应用分形维数(表征了CT上低衰减簇的大小分布)和低衰减容积百分比对肺气肿进行影像学评估，有助于阐明GOLD 0级患者肺气肿的不同亚型和进展，识别COPD亚组中临床预后差的高危人群[20]。

定量CT通过量化低于选定的HU密度阈值的肺低密度区域的比例来客观量化轻度、重度肺气肿。与早期基于密度阈值的评价手段比较，研究发现PRMEmph与肺功能密切相关，与肺泡扩大、肺泡表面积减少相关，并已得到病理学验证[10, 14]。有趣的是，在一项顶尖研究所药物研究队列中(12例COPD患者和32例无症状吸烟者)，Rathnayake等[21]鉴定了支气管镜刷检样本的支气管上皮细胞的基因表达信号与肺中的RRMEmph相关，共鉴定出133个基因与PRMEmph相关。随后的信号通路结果表明，PRMEmph信号与Notch信号通路有关。既往文献报道，此通路与早期支气管肺泡上皮重塑有关[22]。这项研究表明，PRMEmph或许可以作为预测COPD肺气肿发生、发展的影像学生物学标志物。

3.肺血管病变：在COPD进展的最初阶段中，肺血管已有结构和功能的异常，并随着疾病的进展而恶化，但目前直接评估体内肺血管形态变化的技术手段有限。影像学可以提供一种非侵入性的工具来对COPD早期的肺微(小)血管形态进行评估。肺微血管病变可导致CT上的细微变化，包括小叶中心微结节、周围新生血管和小叶区的磨玻璃密度影。目前，基于胸部CT的肺血管容积定量测量技术已被开发出来，在一项研究中，Come等[23]使用胸部CT扫描测量了参与COPD遗传流行病学研究的6435例患者(GOLD 0～4级)患者的肺血管结构，使用多变量COX回归模型用于评估肺血管修剪(<5mm2的血管总体积与总血管体积的比率，较小的比率表示更大的肺血管修剪)和病死率之间的关系。其研究结果表明，3.8%的GOLD 0～1级患者和18.8%的GOLD 2～4级患者在随访的5.6年之间死亡，并且病死率随着血管修剪的增加而增加。这一研究证明了轻度或无肺功能损害的吸烟者的肺血管结构变化，血管修剪可能是烟草烟雾损伤易感性的重要标志，或许可为早期COPD患者提供一定临床预后信息。并且有文献在病理层面证实了，吸烟者CT图像上的肺小血管体积的丢失与组织学的血管横截面积丢失有关[24]。Pistenmaa等[25]研究表明，在患有或没有COPD的吸烟者中，肺动脉修剪增加均与肺气肿百分比进展、FEV1/FVC比率加速下降有关，肺动脉修剪或许可预测COPD进展。

虽然CT成像技术具有高对比度分辨率，以及易用基于密度的测量方法来量化肺气肿、气道等优势。但数据分析的复杂性及CT的辐射性可能会限制这些影像学标志物的应用。然而在应用CT筛查肺癌的大时代中(通常发生在吸烟人群中)，许多国家将获取大量存在COPD风险性的受试者的影像学数据，利用这些数据不仅可以进行肺癌筛查，也可识别有COPD进展风险的患者，并且可提高现有的成本效益，同时对于患者也是可以接受。

二、磁共振成像(MRI)

MRI的安全性及其功能成像使其与电离辐射成像方式比较具有优势，但因多个空气-组织界面导致的磁场伪影和低信噪比，肺部的MRI成像应用在过去受到了极大的阻碍。新的MR序列已经被开发出来，能够对肺通气、灌注进行功能成像，甚至可识别肺部微结构改变，这些影像学特征利于识别COPD早期病理生理变化。

1.肺通气：氧(O2)-增强MRI是一种以100%氧气为造影剂获得肺功能指数的新方法，通过在室内空气和纯氧条件下采集一对图像，可以可视化肺实质并生成通气/灌注图。Ohno等[26]首次利用O2-增强MRI评估COPD患者的吸烟相关肺功能受损，结果表明，O2-增强MRI对吸入100% O2引起的局部信号强度变化的评估，与肺内气流受限及肺弥散能力均有关。类似地，Fuseya等[27]的研究也表明了O2-增强MRI可评估COPD患者的CO扩散能力(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)。但是O2-增强MRI覆盖整个肺的范围是有限的。近年来，Ohno等[28]利用3T系列开发了3D O2-增强MRI，可用于评估吸入O2后引起的T1加权像的变化(ΔT1)，并利用其评估吸烟相关COPD的肺功能变化。结果证明对比各组吸烟者的各项指标，FEV1/FVC%和ΔT1(T1加权像变化)在非慢性阻塞性肺病组和轻度慢性阻塞性肺病组之间差异有统计学意义，表明了3D O2-MRI或许可识别COPD早期肺功能变化。但O2-增强MRI具有一定局限性，其给COPD患者，特别是晚期COPD患者吸氧可能会改变患者目前的肺部病理生理参数，从而引起试验误差。

有文献表明，超极化稀有气体(3He和129Xe)MRI是一种利用肺内气体密度可视化肺通气的方法，稀有气体MRI的通气缺损百分比(ventilation defect percent，VDP)与轻中度COPD患者的生活质量和肺功能相关[29]。此外，有文献报道，超极化129Xe MRI成像获得的肺叶通气指标和表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)与定量CT肺气肿百分比和全肺肺功能测定结果相关[30]。类似地，Myc等[31]研究表明，溶解相129Xe具有直接评估气体交换的能力，并进一步证明了超稀有气体MRI在低DLCO和轻度肺气肿的受试者中区分COPD不同病理基础的能力。在一项关于175例戒烟者的前瞻性研究中，超极化气体扩散加权MRI和CT图像空间联合配准形成了定量多参数效应图(generate multiparametric response map，mPRM)，小气道疾病和轻度肺气肿的mPRM测量值与FEV1和肺扩散能力呈负相关，并与较差的生活质量呈正相关，揭示了没有COPD的既往吸烟者的亚临床肺气肿和小气道疾病，这是仅靠常规CT或MRI无法检测到的[32]。

2.肺灌注：对比剂增强MRI通过傅立叶分解(fourier decomposition,FD)信号的转换可评估肺血流量(pulmonary blood flow,PBF)，血流平均通过时间和灌注血容量(perfused blood volume，PBV)，以评估局部或全肺的血流灌注。与胸部CT比较，MRI灌注成像在识别肺功能正常的吸烟者的肺灌注缺损方面更敏感。有文献报道，与常规肺灌注的指标(PBF和PBV)比较，动态对比剂增强MRI和定量区域灌注加权相位分辨功能性肺-MRI成像测量的灌注缺损百分比(perfusion defects in percent,QDP)可以更好评估COPD患者局部血流灌注不良区域，并且QDP与FEV1、FEV1/FVC具有显著相关性[33]。

3.肺泡微结构：超极化稀有气体(129Xe或3He)MRI可测量气体的ADC值，该指标反映了空气中气体颗粒的理论布朗运动，可用于发现早期肺气肿破坏。Ruppert等[34]利用超极化129Xe MRI测量受试者的功能性肺泡壁厚度，其结果表明，年龄校正后的肺泡壁厚度与DLCO具有很好的相关性，在健康受试者和COPD患者中具有显著差异性，可以区分健康受试者和肺功能正常的吸烟者，这表明功能性肺泡壁厚度可能成为发现COPD早期阶段的有用指标。尽管基于肺部MRI的影像学生物学标志物是很有前景的指标，但还需要更多的数据采集和纵向研究的验证，以确定这些指标在治疗试验和临床实践中的价值。

三、展 望

影像学更新了我们对COPD的理解，通过影像学生物学标志物可对肺气肿、气道壁厚和呼气滞留进行定量评估，甚至可以从肺通气、血流灌注以及肺微血管等微观层面了解COPD的病理生理学改变。虽然在临床实践中COPD患者的CT或MRI成像不是常规的检查，但对于那些有早期疾病风险或已确定患有早期疾病的人群，CT或MRI的影像学生物学标志物提供了可靠的风险评估，超过了肺功能测定所得出的风险估计。