右美托咪定镇痛作用的临床研究进展

陆度甫，唐程菲，高 明

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

加速康复外科(ERAS)的核心是减轻应激，而疼痛作为围手术期重要的应激因素，始终是临床医师需要处理的问题。疼痛控制不佳可能延缓康复速度，延长康复时间，提高了术后并发症的发生率。右美托咪定(Dex)作为一种新型的临床麻醉剂，其高选择性激动 α2 肾上腺素能受体，产生镇静、镇痛，抗焦虑及器官保护的作用[1]，提高了围术期患者的满意度，为临床应用带来了新契机。现就右美托咪定的临床镇痛作用开展综述。

1 右美托咪定镇痛的药理学基础

蓝斑(LC)是疼痛产生的重要部位，是脑中合成去甲肾上腺素(NA)的主要部位，不良刺激会激活LC。实验表明[2]，内脏痛大鼠的蓝斑核是处于激活状态的，并且伴随着脊髓去甲肾上腺素释放的增加。Dex可直接激活蓝斑核内分布密集的α2肾上腺素能受体，抑制大鼠内脏痛的产生；还可通过抑制下行延髓-脊髓去甲肾上腺素通路，减少NA释放，在LC水平上完成对疼痛的抑制作用。

脊髓α2受体也参与了疼痛的产生。Dex作用在脊髓后角的突触前、中间神经元突触后膜的α2受体，抑制信号传导的动作电位，其机制可能与α2受体能够直接抑制突触前电压门控 ca2+通道，抑制突触后脊髓背角细胞上的G蛋白偶联的内向K+通道开放，减弱伤害性神经信号传递[3]；另外，Dex也可通过脊髓Rac1信号通路，在急慢性疼痛进展的过程中产生作用[4]。

在作用于周围神经时，Dex可抑制C纤维和Aα纤维的神经传导过程[5]，或通过Kir6.0亚基直接抑制血管ATP敏感性钾离子通道，诱导血管收缩[6]，使局部麻醉效果延长，最终与局部麻醉药物产生协同作用，然而其具体机制仍需进一步研究。

2 右美托咪定镇痛的围术期应用

2.1 术前应用

Dex术前应用以达到超前镇痛的目的。超前镇痛是为了在有害刺激传入中枢前对刺激进行介入，从而提高痛觉中枢的阈值，抑制中枢和外周的痛觉敏化现象，完善围术期疼痛的管理。丘脑是介导中枢痛觉敏化的部位之一。Hao-Jun[7]等在实验中发现， Dex减弱丘脑内侧核在伤害性机械诱发活动中的易化作用，增强丘脑腹内侧核在热介导反应中的抑制作用，证明了Dex超前镇痛所作用的靶点；一项Meta分析[8]在对11项随机对照实验研究后表明，术前应用全身性α2受体激动剂降低术后24小时内的疼痛强度，其效果在术后6小时内尤其显著，并降低患者焦虑指数，减少了术后6小时阿片类药物约38%的使用剂量，术后24小时约35%的使用剂量，减少了阿片类药物副作用的产生，与患者在围术期的舒适性相关。

相较于传统的静脉给药方式，Dex口服和鼻腔都能产生理想的效果，这种非侵入性的使用方式在小儿术前应用有良好的前景。邬冬云[9]等使用不同剂量的Dex对小儿进行术前滴鼻，术后未发生严重的不良反应，血流动力学平稳，患儿的接受度高，可与父母分离，具有一定的安全性；Sajid B[10]等人对比了Dex与咪达唑仑术前口服的效果，发现Dex在降低焦虑的发生率和严重程度方面更有优势。

2.2 术中应用

2.2.1全身麻醉中的应用 阿片类药物常用于全身麻醉中，为围术期患者提供良好的镇痛作用，然而随着阿片类药物的使用，其成瘾、呼吸抑制、恶心呕吐、输注后的痛觉过敏等副作用逐渐被人重视。Dex因其特殊的药理作用，常作为麻醉辅助用药，逐渐显示出更多的应用价值。

术中使用Dex可加速患者的外科康复。Shin 等人[11]对比术中使用Dex与丙泊酚镇静对术后镇痛作用的影响，发现术中Dex可降低48小时内的疼痛评分，并减少术后阿片类药物和止吐药物的用量，血流动力学平稳；在腹腔镜胆囊切除术中给与Dex0.5 μg/kg[12]，可减轻术中血流动力学波动，减轻术后疼痛，术后患者肌酐值出现下降，提示Dex可能存在肾脏保护作用；Dex的清除半衰期约为2 h，其镇痛效果可维持术后48 h。

肥胖患者呼吸道问题的管理在围术期尤为突出，他们更有可能患有阻塞性睡眠呼吸暂停，使用Dex的有益效果包括减少阿片类药物的需求，更好地控制疼痛，控制术后恶心呕吐的发生，其较小的呼吸抑制作用是其关键优势。Ranganathan 等人[13]在Roux-en-Y胃旁路手术中观察到，在术中10分钟内单次注射1 μg/kg剂量的Dex，并未降低患者在PACU期间的呼吸频率和血氧饱和度，表明Dex可以安全的应用于容易产生呼吸道阻塞的肥胖患者；有Meta分析[14]发现，将Dex应用于肥胖患者，患者疼痛控制良好，术中血流动力学稳定，没有重大不良反应的报告，表明Dex可以协助困难气道的管理；Kun Wang等人[15]对6842名患者进行了67项研究后发现，围术期应用Dex，减轻了围术期的应激和炎症反应，保护了患者的免疫功能，有助于减少术后并发症。不论是阿片类药物或者是常规的镇静药物，在使用时都要面临可能的呼吸抑制作用，这在某些特殊的患者中是十分棘手的。Dex因其不同的药理机制，在产生镇静镇痛作用的同时，对呼吸的影响及其有限，减少了术后相关并发症，显示出其单一药物的复合优势。

全麻术中大剂量使用阿片类药物进行止痛可能会产生阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)，临床试验表明[16-17]，无论术前还是术中给予Dex静脉注射，均可降低患者术后48 h的痛觉过敏发生率，改善患者苏醒质量，降低了术后吗啡的用量，性别对照组的差异无统计学意义，不增加不良反应的发生率；其机制可能与通过抑制NR2B磷酸化来调节脊髓NMDAR激活的能力有关

2.2.2椎管内麻醉中的应用 Dex在椎管内麻醉中可与局麻药物配伍，以完善镇痛效果，延长镇痛时间。一项包含24项随机对照实验的Meta分析[18]评估了在椎管内麻醉中使用Dex与局麻药物配伍的效果，使用Dex的剂量从2-20 μg不等，平均延长术后镇痛时间约191.3 min，术后24小时VAS评分降低1.05，在不良反应情况方面，Dex组术后寒战的发生率较低，其余不良反应如低血压、心动过缓和术后恶心呕吐的发生率未见明显统计学差异。Wang等人[19]在另一项研究蛛网膜下腔注射右旋美托咪啶对剖宫产术中不良反应影响的Meta分析中得到了同样的研究结果；考虑到对胎儿的安全性，Sun等人[20]对10组随机对照实验进行了Meta分析，以新生儿1 min和5 min的Apgar脐带二氧化碳分压、氧分压以及脐血pH值作为观察指标，发现剖宫产术中鞘内注射小于25 μg的Dex对胎儿是安全的，四组对照指标差异无统计学意义。

2.3 区域阻滞

Dex可以与局部麻醉药物共同使用作用于周围神经。大鼠实验表明[21-22]，Dex与局麻药物联用，可延长大鼠热抗敏潜伏期35 min，其效果与配伍肾上腺素的效果类似，但血流动力学更平稳，安全性更高，因此更适合用于短小手术。Jing[23]等人将1 μg/kg的Dex与罗哌卡因联合应用于腰椎融合术切口的皮下浸润，显著降低了患者术后16 h疼痛评分，未发生严重副作用。

神经阻滞通过直接将药物作用于局部神经，使得责任神经所支配的区域产生感觉和运动的缺失，Dex可作为局麻药物的佐剂，以此产生更满意的麻醉效果。在一项涉及546名患者、7组随机对照试验的Meta分析中，Liping Pan[24]等人评价局麻药物联合Dex神经阻滞用于全膝关节置换术的使用效果，结果显示，联合用药可以更好地控制术后疼痛，促进患者康复，未发现明显的术后并发症；然而在另一项Meta分析[25]中发现，Dex可导致心动过缓，提示Dex的不同局部使用剂量对血流对力学的影响存在差异。Vorobeichik[26]在一项Meta分析中纳入了34组联合Dex用于臂丛神经阻滞的随机对照实验，发现Dex用于周围神经阻滞的最佳用量为50-60 μg，此剂量对感觉神经的阻滞时间最长，对血流动力学的不良影响最小，包括心动过缓、低血压等，且34组患者均未发生相关的神经损伤。然而在涉及不同类型的神经阻滞与不同的局麻药物配伍时，Dex的最佳剂量可能有所变化。

关于Dex局部应用对神经的影响，证据并不一致。通过大鼠实验可以观察到[27-28],Dex不仅未对周围神经造成损伤，还减轻了局麻药物造成的神经组织病理学改变。然而有家兔研究报道[29]，硬膜外剂量6.1 μg/kg的Dex可使神经脱髓鞘，产生神经毒性；在最近的一项大鼠实验中发现[30]，大剂量的Dex增加了其神经毒性。提示Dex的神经毒性可能与剂量相关。值得注意的是，尚未有实验证实Dex直接作用于神经的安全剂量。

2.4 术后应用

术后疼痛会引起机体复杂的生理反应，涉及人体各个系统。术后的急性疼痛会加重神经炎性反应，导致相关的术后谵妄(POD)，而且对老年患者存在年龄易感性。

患者自控静脉镇痛(PCIA)是一种应用广泛的术后镇痛方式。Tang等人[31]将舒芬太尼1 μg/ml+Dex 2.5 μg/ml配成150 ml的溶液用于食管癌术后PCIA，使患者48 h内舒芬太尼总用量减少22%，改善了患者休息和咳嗽时的疼痛感受，提高了癌症患者术后的睡眠质量，降低患者体内的炎症因子的水平，减少了术后谵妄的发生，且未增加不良反应的发生率；在一项针对老年人开腹手术术后镇痛的临床试验中[32]，在PCIA中加入2 μg/ml的Dex，在减轻患者疼痛负担的同时，未增加不良反应事件的发生，验证了Dex用于老年患者PCIA时的安全性；一项纳入18项研究的Meta分析[33]发现，Dex在与不同类别的阿片类药物共同应用于PCIA时，都可提高患者术后的满意度，降低患者对镇痛药物的需求，同时未明显影响患者术后不良反应事件的发生。

在阿片类药物使用广泛的多模式镇痛方案中，Dex是一种有吸引力的替代阿片类药物的选择，因区别于阿片受体的作用机制，Dex避免了阿片类药物导致的副作用，且未观察到显著增加的不良反应。Tan等人[34]确定了胸腔镜手术后患者PCIA的量效关系，即舒芬太尼用于青壮年患者胸腔镜术后PCIA的DEX的ED50为0.0346 μg/(kg·h),ED95为0.0459 μg/(kg·h)，且在此剂量下均未增加患者术后不良反应的发生率。然而，多数的临床研究在使用Dex进行术后镇痛时，并未给出最佳剂量，且不同的手术、不同的药物配伍方案均可成为实验变量，造成了实验方案的多样性，Dex术后镇痛剂量问题仍需大量临床试验证实。

3 结语

Dex通过高选择性激动α2受体，在蓝斑、脊髓、周围神经水平都可产生良好的镇痛作用，无论是单独使用、与局麻药物或者阿片类药物配伍使用时，都表现出了良好的药理学作用，减少了麻醉药物的使用，提高了围术期患者的安全性和满意度，符合舒适化医疗的理念，大量研究证实了Dex在应用时的安全性。然而Dex引起的血流动力学的波动、神经毒性等不良反应依然值得严密监测，因此关于Dex使用的最佳方式、剂量以及不同患者的选择依然需要大量临床研究验证。