创新管理理念对于我国创新型医药企业发展的启示

张 晔 徐 益

近年来，国内生物技术公司快速崛起。10年内生物制药领域投融资总额将近2 000亿元，2015年～2020年我国医药企业数量不断增加，六年间共增加了549家，截至2020年，我国医药制造业企业数量达到7 665家，同比增长3.8%[1]。其中，创新型医药企业的快速发展给新药创新格局带来巨大变化，新药申报数量逐年上升[2]。但是，众所周知，目前我国医药产业的原研能力与国外相比仍然差距较大，国内药品研发存在同质化严重、缺乏原创以致竞争力不足等问题。在市场、人才、技术等方面国内外竞争日趋激烈的环境下，医药创新行业同仁希望打造“内功”，力求保证自身成长、稳定发展，逐步走向全球化发展道路。对于创新战略的实施存在的问题，以企业的视角可以发现：(1)面临投资方急求回报和原创不足的双重压力，研发项目突破性不够、差异化不足；(2)缺乏冒险容错的创新型企业文化氛围；(3)科研素养和耐心不足，人员流动频繁；(4)跨部门研发合作机制和流程缺乏，综合性人才缺乏，对研发活动的组织无力；(5)缺乏对多元文化的包容性，中外团队合作效率有待提高；(6)研发体系的质量管理意识和管理手段需要得到强化，等等。这些问题影响着企业创新战略的实施，需要梳理和剖析，寻求解决问题的思路。

创新管理理论近年来已然成熟并在IT业、制造业等应用上多有探讨和应用，但鲜有对应用于医药创新方面实践的分析和阐述。著名管理大师彼得·德鲁克[3]认为，“每一种实践都是以理论为基础的，即使实践者本人从未意识到这一点”。笔者认为创新管理的一些理念对医药企业创新实践有借鉴和指导意义，故结合创新管理的一些观点，围绕医药创新的特点进行分析论述，提出建议，供同行参考。

1 明确创新战略方向

2015年国务院发布《关于改革药品医疗器械审评制度的意见》之后，药品监管部门推出一系列的改革措施，监管法规对创新药的支持和加速审评使医药行业迎来了创新的好时代；从2012年～2016年每年不到150个首次临床试验申请(investigational new drug，IND) 到2017年之后，首次提交IND的新药数量逐年攀升，尤其是2019年～2021年近3年的年均复合增长率达到47%，其中国产新药IND的数量更是显著高于进口药；2021年的国产新药IND占比更是达到70%，并且化学药和生物药均保持了高速增长。但是，繁荣之下有隐忧，数据表明：在研药物在热门靶点领域高度集中，近10年首次申报IND的新药中，排名热度前20的靶点相关新药达到716个，占比达到29%[2]。据统计，临床试验数量最多的前10位靶点也主要集中在程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)等肿瘤相关靶点，其中PD-1靶点的临床试验的数量将近100项，VEGFR、PD-L1等靶点的品种开展的临床试验均超过60项。这说明尽管注册和临床研究数量逐年上升，但大多企业研发药物仍以热门靶点为主导。

只有强者才能生存，面对造血功能不足的严峻挑战，医药企业探索真正原创的创新之路已成为战略上的普遍共识。基于此，企业应该剖析其核心竞争力和创新潜力，正视问题和解决问题，脚踏实地进行具体的实施。

1.1 增加对转化医学早期原创领域的重视与投入

目前转化医学力量薄弱是本土新药研发的软肋，我国新药创制的基础研究积累相对薄弱，对应用基础研究布局不足，新靶点、 新机制和新方法等基础研究成果缺乏，有经验的转化医学高知人才和研究型医生也短缺严重。国内有远见的顶尖生物制药公司在境内外设置内部研发中心，但运转经验不足，投入不够，招聘困难。企业需加强对从事创新原创领域的留才措施、人才培养和项目培育方面的连续性；或者与聚焦早期研发的公司或者大学合作以期快速增加产品管线的实力。恒瑞医药公司研发负责人张连山认为现阶段希望能够引入最新科技知识和技术来服务内部新药研发管线，在公司内部打造良好的技术平台，积极与外部合作，来有效提升研发能力[4]。肿瘤免疫学家和企业研发高管刘勇军博士认为可以关注新技术带来的机遇，如用抗体和小分子无法靶向的靶点，现在可以采用基因编辑方式、基因敲除方式或蛋白降解技术来控制靶点，很多重要的新技术包括大数据、一体化研发服务平台、自动化、DNA编码化合物库等[5]；新出现的AI筛选药物技术发展迅速，这些新科技为新药研发的方式带来更多的可能。

1.2 抓住原创的萌芽

创新的来源之一是科学的发展，吸纳和支持科学家的远见卓识是创新药企业最重要的决策力，而这种决策力来自于长期的投入和对科学前沿的敏感度。国外大型制药企业和投资机构往往设有战略部，配置高级专业人才长期跟踪医药领域的前沿，持续收集分析新技术、新机制潜在苗头和相关信息，设立基金投资于前沿领域的领军人物、潜力人才和他们的科研，敏锐捕捉创新的苗头；同时积极开展与活跃的拥有新技术的小型公司合作，对前沿技术和成果占有先机。反之，未能及时洞察前沿的医学发现的转化潜力将丧失重要的竞争力；以免疫肿瘤的明星靶点PD-1为例，在被发现之初，数个大的医药公司不认可其对肿瘤治疗的潜力，等到百时美施贵宝和默沙东等药企持PD-1产品走向上市之路，那些大公司奋起直追也已不能进入第一梯队。

目前我国生物医学信息方面逐步发展起来，顶级高校开始设置医学信息学博士学位，很多中型生物制药公司也开始设置信息岗位。可以预见，未来对医药前沿信息的追踪、分析和应对的能力将成为创新型医药企业应该关注的重要方面。

1.3 设置早期项目筛选和决策机制

重视药物创新的过程管理符合创新管理的规律，即需要建立合理的标准、流程和机制来管理创新活动，以提高创新的效率。

创新管理理论提出研发资金要在短期、中期和长期项目之间合理分配的观点，同样是药品企业研发管理中的重要战略问题。药品研发的特点是投资大、周期长。我们应该意识到，研发资金过多地集中于短期项目，虽能满足企业现时竞争的需要，但从长期发展来看企业发展后劲乏力；既往热门靶点的扎堆研发造成的内卷式竞争已经使医药投资吸引力快速下降，股票普遍下跌，不少中小医药企业在维持短期生存和长期发展的平衡中举步维艰。这提示我们，需要非常关注和管理研发资金在短期、中期和长期项目间的平衡。

创新的另一重要特点是风险较高。药品开发更是这样，从最初先导药物产生到真正开发成功有0.47%的概率，而产品一旦进入研究开发阶段，其从开发到开发成功直至商业化成功的概率也只有7.14%。由此可见，一方面，现阶段新产品开发的成功率是极其低下的；另一方面，产品开发失败的真正关键在于从创意产生到进入产品开发这一过程[6]。

对于药品研发，处于原研种子项目在概念性验证(prove of concept,POC)之前，由于苗头不定，需由科学委员会进行“生死”评估，去决定这些管理学上称为“模糊前端”的命运。必须在众多项目是需要搁置，还是加快推进上进行决断， 否则多个项目平行推进会分散资源，并有可能使许多好机会遭到扼杀，许多有害无益的机会却保留下来，这种杀伐决断的科学决策能力也是创新企业重要的能力之一，否则会导致投资转化的效率下降，严重影响未来的竞争力。而这种“生死”评估考验需要集成科学信息、临床实践、竞争分析和成本核算等，故制订一个评估体系客观严谨地进行评估和决策是必要的。

在现实中，医药公司科学评估委员会的建立和工作机制对公司的创新方向起到重要作用，睿智果敢的决断无疑会对公司的长远利益带来好处，明确的方向也有利于保留和吸纳创新型人才。科学委员会往往由内部高级科学领导和外部医学和科研领袖组成，他们对创新苗头和创新战略实施进行研讨，分析竞争环境，对方向性问题提出方向和方案，确认产品开发的优先级，对符合公司战略方向的资源，包括人员和项目进行布局。

2 营造创新战略下的企业文化

2.1 任何战略实施背后的核心驱动是企业文化

企业文化是企业内部自上而下、自下而上在工作中长期高度协同而推崇出的与该企业经营管理理念高度融合的思想意识形态和精神文化。企业文化会衍生出很多要素，如企业愿景、使命、价值观、行为准则、规章制度等。企业文化是企业的意识核心，是企业全体成员达成的精神共识，是企业规章制度及行为准则的制定依据之一，同时也在企业规章制度、行为准则不完善时发挥重要的补充作用。企业文化同时是企业的无形精神力量[7]。

人文因素在医药企业文化中总是天然地非常浓郁和敏感，这体现在企业文化的可视部分和不可视部分。企业文化的表层可视部分很常见。例如，罕见病公司Genzyme公司把罕见病患者的照片贴在研发部的墙壁上来展示公司“人人拥有健康”的价值观，并激发员工对罕见病产品进行研发的动力和社会责任感；生物制药公司的早研团队把艺术化的DNA图形或药品作用机制图片作为随处可见的科学艺术画装饰办公区，使团队围绕在纯洁的科学氛围之中，这些能够潜移默化地彰显了“一切为了患者”在企业文化中的人文精神。然而企业文化深层的不可视部分更为重要，如领导团队的个人风格和价值观、管理手段、奖惩措施、公司内部不言而喻的行为规则和风气、对重要之事和非重要之事的理解、对流程执行的习惯、绩效评估的标准等，这些对成员所特有的深层次价值观的影响并成为共识从而形成公司的文化，其对公司战略的达成更为重要。

2.2 建设创新企业文化的重要性

公司想要走向创新就必须有创新的思维，也要营造创新的文化。著名的管理大师微软公司首席执行官萨提亚·纳德拉曾说：“成功的企业往往具备这样一种模式：提出一个迅速走热的原创想法或概念，围绕它形成强大的研发能力，再建立一种良性的企业文化。世上没有永动机，总有一天助你成功的概念或想法会被消耗殆尽。所以，你需要具备发现新概念的新能力，而文化是唯一的实现方法。”[8]

与信息、资金、组织机构相比，创新文化被称为“技术创新硬币的另一面”。一个富有创新精神的企业，其企业文化通常具备如下两个主要特点：第一，鼓励冒险；第二，容忍失败。一项专门针对医药公司创新管理的调研访谈了来自13个国家的76个医药公司的1 757名高管，这项调研取得的重要结论之一是认为以人为本的企业文化非常重要，并表现为下面几个要素：(1)为员工提供领导或参与重要创新项目的机会；(2)认可和奖励创新举措；(3)营造一个合理容忍失败和风险的环境;(4)高级管理人员参与创新项目管理研究;(5)建立攻关团队;(6)拥有明确合理的流程;(7)赋予创新职能板块与其他职能领域同等的地位;(8)每个人在组织内部有多重要[9]。企业可以借鉴思考这些要素在企业文化中的体现程度，通过调整和升级企业文化，来给企业的战略实施赋能。

2.3 创业和创新

目前我国创新药公司的起步往往始于科学家在实验室的发现，在风投的支持下科学家创业建立研发公司，随着研发项目的推进，这样的小微公司有机会进行多轮融资而逐步成长壮大，新产品得到批准，公司也得以上市；经过对产品的成功销售，生物医药科技公司(biotech)逐步转型为生物医药企业(biopharma)，继而加快国际化的进程。鉴于国内的医药公司基本经历着三个阶段的转型过程，可以思考著名的管理大师彼得·德鲁克曾深刻指出的“创业”与“创新”的区别，创新在于是否为客户创造出新的价值。可以看到，随着研发公司的发展壮大，企业文化内涵逐步从“创业文化”(如看中个人领导力、鼓励艰苦创业和任劳任怨)，过渡为“创新文化”，鼓励专业的人干专业的事，逐步由体系和团队的决策代替创始人个人的决策。医药公司创新文化的形成将有利于吸引创新型专业人才，通过发挥这些人才的潜力和创造力，公司的竞争力得以逐步实现。

2.4 不随波逐流

对热门靶点的扎堆和无差异化的一些“创新”造成临床试验资源及商业化的激烈竞争，过去的一年“内卷”已成为医药行业内人士最为焦虑的关键词。过多“me-too”“me-follower”造成行业创新标准被降低，浪费了资源，也对企业聚焦真正的有突破性的创新并无益处。有专家分析认为生物医药创新面临“求稳同质化，求新则风险大”的困局，这两种策略走极端都不利于医药行业的健康发展，我们当前处在“拒绝风险，过度求稳”的极端[10]。

只有厚积薄发、摆脱追随，方能走向自主创新。在这方面，从事创新药科学家的科学精神，给我们树立了榜样，他们往往耐得住寂寞、忍得住挫折，不求热度、避免扎堆，对寻找突破点坚忍不拔；在肿瘤免疫领域做出突出原创性贡献的华人科学家陈列平教授说过：“你要想在一个领域里有所成就，就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员，不要老想进入主流科学，因为一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可能有问题了。”[11]

3 围绕创新战略的医药研发板块组织建设

创新的效率与其组织形式显著相关。目前创新医药研发部门绝大多数使用矩阵组织模式，即各业务板块人员都参与指定项目组的组织模式，即药学、临床医学、统计、药理毒理、注册和各研发指定人员参与项目组，由指定的项目领导(project lead)和项目协调员(project manager)互相配合调动资源，推进任务。对于医药创新企业的矩阵式组织完善和应用，可以关注下述几方面：(1)组织发展策略应匹配公司整体战略和业务发展的速度；(2) 创新型公司注重人的质量多于人的数量；(3)专门配置有经验的项目管理人员或部门专门从事跨板块的协调和运营管理；(4)合理的流程是一种高效的管理手段，创新医药公司的领导者应成为公司流程体系建设的倡导者和推手; (5)高度重视数据质量。监管机构对于质量和数据的真实可靠性的标准、是否具有临床价值要求是不可妥协的，对数据质量和完整性存在侥幸心理将对研发项目的推进速度带来负面影响。

4 走国际化发展的创新能力建设

4.1 拥抱多元化

当下，随着越来越多的国内创新药企业准备向海外发展，建设海外临床研发和申报能力则成为这一战略的关键，为迅速配备全球视野下的战略思维和专业能力，本土创新药企业引入外企和海外人才，管理风格和架构调整也随之而来；在这当中的冲突和变革有时是痛苦的，但也是正常的，因为变革总是创新的一部分。

在既往成功的经验下形成的习惯性思维会导致人们形成三种偏好：对任务类型的偏好、对问题认识方式的偏好和对技术选择的偏好[12]，走到一起的民企和外企人员都存在自己的习惯性思维， 如何形成包容多元化的管理风格和组织架构对企业走出国际化之路是很多国内创新药公司正在思考和解决的问题； 在实践中，彼此尊重和倾听，并形成新的工作机制，可充分发挥人才潜力；一项访谈调研认为，民企引进外企高管容易被降维成一个招聘和融入问题，但事实上，外企高管融入民企的背后是一个组织力升级的问题[13]，多元化背景的团队成员均需摈弃既往成功形成的固定思维，在实践中探索合作的方式，共同推进国际化发展的战略思想，并使组织得到升级。

4.2 质量体系建设

如谈创新，就必须建立对研发过程进行质量管理的意识。药品研发、生产到上市，是一个有科学逻辑、明确常规、动态连续的过程，研发数据来源的质量是未来上市药品质量的保证，必须保证药品最终用于人的安全有效和质量可控。这是《药品管理法》对申请人的要求，也是药品研发人员的责任。药品从实验室发现到上市应用涉及多个学科、多种技术的应用，具有工作量大、质量要求高、研发周期长、多学科交叉、高投入、高风险等特点。由于药品研发的投入逐渐增加，研发能否成功存在不确定性，任何一个关键问题处理不当都有可能导致研发全局失败，故风险管理是研发阶段质量管理的核心[14]。

科学家走出实验室，成为医药研发公司的创始人，对质量管理体系建设的过程未必有经验，初期需经常使用第三方合同研究组织进行相关研究和临床试验的申报与执行，整个过程涉及药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice,GLP)、 药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP)和生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice,GMP)等不同领域的质量管理问题，研发体系的质量管理意识和管理手段需要强化。领导层应充分意识到质量风险管理是药企得以生存的核心，故而，学习标准规范体系建立的基本知识，并尊重质量保证(quality assurance,QA)人员意见的独立性应该成为公司的风气和要求，从而为公司稳定发展和创新，继而走国际化道路奠定基础。为此需要：(1)适时引入质量管理人才，迅速启动质量管理体系搭建；(2)强化研发过程中的质量意识；(3) 质量管理体系框架下应常设分管GMP和临床质量管理的两个专业板块，二者缺一不可；(4)QA应相对独立和公正，保证质量相关决策的公正性。

4.3 前瞻性管理发挥战略牵引作用

创新战略的实施需要有前瞻性布局。美国作为全球药品监管水平最高且新药销售额最高的国家，进入美国市场也是中国医药企业的目标。当前，中美双报即医药企业除了在中国药监部门申报产品之外，也按照美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的标准开展临床试验和申报新药，这已经成为中国新药开发的新趋势[15]。在开展国内外同步研发的国内生物医药企业中，百济神州无疑是走得最远的，其产品泽布替尼已在中国、美国、欧盟等获批上市，达到了其成为全球化公司的一个重要的里程碑；而其他本土生物制药公司全球临床研发的试验数量仅在个位数，创新实力的差距正在逐步拉大。百济神州研发团队80%以上来自外企，目前研发团队3 700人，其中海外800人，且不再使用合同研究组织[16]。其中全球项目研发和注册负责人有海外人士，也有本土精英，彼此融合和合作形成组织能力。以开展多区域临床研究(multi-regional clinical trial, MRCT)为指标，百济神州的全球多区域MRCT数量已经超过50，位居国内药企榜首。上述成绩展现了百济神州在走全球研发战略道路上的前瞻性布局，其成功的海外组织和项目状况，使其在资本市场的表现、与诺华公司合作、引进其他新产品去丰富其管线等方面的业绩是骄人的。

4.4 走国际化道路

2017年6月中国加入国际人用药品注册技术协调会(International Council for Harmonization of Technical Requirement for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)后，中国的药品研发与注册申报开始与国际接轨。对接受境外的临床数据的指导原则ICH的E5和E17等，意味着不同国家的监管机构对于国外已在不同人种进行的临床试验以及跨区域的试验数据的接受性有原则可循。美国作为最大的药品市场，其药品审评部门FAD经过百年发展被公认最为权威和成熟，通过FDA的审批有利于中国医药产业融入全球医药产业链和供应链。中美双报是指企业用同一套项目研究资料在中美两国进行申报。百济神州、恒瑞医药、亚盛医药、信达生物、荣昌生物等医药企业都获得了一个或多个 FDA 临床试验批件。数据显示，目前涉及中美双报的共有 52 家医药企业，申报主要集中在临床申请，上市申请还是屈指可数[15]。

由于中美两国对于申报资料的要求不同，企业需要有专业人员了解和熟悉药学、非临床(临床前药理、毒理)和临床的要求，各研究报告的框架、撰写和数据呈现需要同时符合两国的审评标准及技术要求，故需要建立中外团队以及合作机制以共同驾驭中美两国的注册策略和实施。上市后产品质量也需一致。必须看到，中美两国对药品研发不同阶段的要求、侧重点和审评流程均有不同，为此中国本土公司纷纷引入海外人才，甚至雇佣FDA的前审评专家指导带领药政团队，逐步建立跨中美两国的药政部门和大研发团队，以匹配全球研发的战略意图。

递交FAD的上市申请项目重要的一步就是要通过FDA的核查, 为此，能够应对中美核查、熟悉国外GCP、GMP的标准且熟练使用双语的人才格外珍贵。加之国外药品审评部门对我国临床研究能力的不了解，对数据真实性的怀疑和偏见也是目前我国原创产品走出海外的一大挑战。亟待培养拥有国际经验的质量保证人才。

5 结语

现阶段医药企业只有坚持创新战略才能有望强者生存。面对同质化严重、竞争力不足的现状，我国创新药研发企业纷纷把不断开发原创、进行差异化创新、走国际化发展道路作为长远发展的方向，为此，借鉴创新管理的一些观点和理念，医药企业可根据创新研发的特点，在企业文化、组织和创新能力建设等方面围绕创新管理的理论进行探索和实践。创新药企业应建设冒险、容错、激励的创新文化，以及敏锐、严谨、耐心的科学素养，增加早期研发投入，在短、中、长期项目中进行睿智取舍，培养综合型人才以高效运转跨业务板块的研发团队，提高研发阶段的风险管理和质量管理意识，通过逐步完善工作流程和质量体系，建设架构合理的多元化团队及合作机制，逐步完成从创业公司到成为创新型的、全球化发展的医药公司的转型。

(本文谨代表作者个人观点，与其他个人和组织无利益冲突。感谢本文撰写过程中百济神州生物药业公司闫小军女士、亦弘商学院邵颖院长、清华大学药学院杨悦教授的指导支持。)