沉默信息调节因子2相关酶1分子调控机制及其在炎性疾病中的作用

马学虎 安彦昊 窦文丽 马燕芬

(宁夏大学农学院，宁夏回族自治区反刍动物分子细胞育种重点实验室，银川 750021)

Sirtuin是一个高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依赖性组蛋白去乙酰化酶家族，参与氧化应激、细胞炎性反应和线粒体功能平衡等多种细胞过程和生理功能。沉默信息调节因子2相关酶(silent information regulator 2-related enzyme，SIRT)1是NAD+依赖性脱乙酰酶Sirtuin家族成员，Sirtuin通过NAD+依赖的去乙酰化酶活性，可以去除许多组蛋白和非组蛋白中的乙酰基进而调控相关下游转录因子包括肿瘤蛋白53(tumor protein 53，p53)、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)等[1-2]。SIRT1具有多种生理功能，在哺乳动物疾病中发挥着重要的作用，且参与各种复杂的生理过程。近年来，随着对SIRT1研究领域的扩展，SIRT1在体内通过分子机制介导的一些代谢炎症的发病过程也越来越受到关注，如神经性炎症、心血管疾病、肿瘤发生和脂肪肝等；此外，炎性疾病的发病过程还与SIRT1的活性有关，而SIRT1的活性不仅受其底物的调控，还受其表达水平的调控。因此，了解SIRT1的分子调控机制及其在炎性疾病中发挥的作用对于指导治疗炎性疾病具有重要意义。

1 Sirtuin结构及催化机制

1.1 Sirtuin结构

Sirtuin家族于2000年首次在哺乳动物中被发现，参与调控原核与真核生物的重要代谢途径，与许多种生物学过程有关，如细胞存活、DNA修复、衰老、增殖、凋亡、氧化应激和细胞代谢等[3]。Sirtuin包含1个保守的NAD+结合催化结构域，以及侧面可变的氨基(NH2-)和羧基(COOH-)末端区域。Sirtuin氨基酸序列的多样性有助于其细胞定位、催化活性和功能。Sirtuin含有的7个因子可分为Ⅳ类，其中，SIRT1、SIRT2和SIRT3属于第Ⅰ类，与酵母沉默信息调节因子2(silence information regulator 2，Sir2)同源；SIRT4属于第Ⅱ类；SIRT5属于第Ⅲ类，SIRT6和SIRT7属于第Ⅳ类；SIRT1蛋白(含有747个氨基酸)由保守催化核心(244～512个残基)、COOH-端区(1～180个残基)和NH2-端区(513～747个残基)组成[4]。SIRT1是一种核蛋白，氨基酸残基中的核定位信号(nuclear localization signal，NLS)有41～46个，SIRT1可同时位于细胞核和细胞质中，SIRT1在一定条件下可以在细胞质和细胞核之间穿梭，SIRT1中NH2-末端的核输入和输出序列被证实是SIRT1核质穿梭的调节机制[5]。除了SIRT1，其他6种Sirtuin亚细胞定位也不同，SIRT2主要存在于细胞质中，也可以从细胞质穿梭至细胞核；SIRT3、SIRT4和SIRT5通常被认为是线粒体蛋白，最近的研究发现SIRT3并不只存在于线粒体中，SIRT3主要定位于细胞核，并在紫外线照射或依托泊苷处理后经转录翻译到线粒体[6]；除SIRT1外，SIRT6和SIRT7也存在核定位，SIRT6是一种染色质结合蛋白，而SIRT7则集中于细胞核。作为Sirtuin家族中的一员，SIRT1总是通过与其他信号分子的相互作用来干预炎症等生物学过程。

1.2 Sirtuin催化机制

作为组蛋白去乙酰化酶，哺乳动物Sirtuin具有1个保守的催化结构域。SIRT1催化核心由2个结合域组成，其中较大的NAD+结合域由罗斯曼褶皱组成，较小的结合域由螺旋结构(269～324个残基)和锌结合模(362～419个残基)组成[7]。根据Sirtuin蛋白的三维晶体结构，大结合域和小结合域之间的催化口袋通常分为A、B、C 3个活性位点，其中A位点参与NAD+腺嘌呤-核糖部分的结合，B位点参与烟碱酰胺-核糖部分的结合，C位点是NAD+结合口袋的深部位置。脱乙酰反应的分子机理比较复杂，简单来说，Sirtuin催化反应开始于形成三元配合物，它是由NAD+和一个乙酰化的底物结合到Sirtuin上，在这个脱乙酰过程中，NAD+连接的烟酰胺与二磷酸腺苷(ADP)-核糖部分的糖苷键被剪切，释放出游离的烟酰胺；然后部分乙酰基转移到ADP-核糖，产生乙酰-ADP-核糖和去乙酰化蛋白[8]。虽然Sirtuin属于组蛋白去乙酰化酶，但需要指出的是，SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT7具有去乙酰化酶活性，其中SIRT1通过脱乙酰组蛋白和非组蛋白，参与调节包括细胞代谢、存活和分化等许多生理过程。去乙酰化酶活性较弱的是SIRT4、SIRT5和SIRT6，SIRT4具有ADP-核糖转移酶和脂酰胺酶活性，SIRT5具有很强的去琥珀酰化和去丙二酰化活性，SIRT6通过调节赖氨酸残基的脂肪酰化水解而具有脱甲基化活性[9]。

2 SIRT1参与主要信号通路的分子调控机制

2.1 SIRT1与p53

SIRT1是一种蛋白质去乙酰化酶，是关键的表观遗传调控因子和肿瘤抑制因子，可调控包括p53在内的多种靶标底物的转录。p53是一种具有多模结构的肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)，可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等多种共价修饰作用。p53被激活后可诱导许多基因的表达，而这些基因控制着如细胞周期停滞、DNA修复、细胞凋亡、衰老或自噬等不同的细胞过程。作为一种肿瘤抑制因子，p53的功能和转录活性会被SIRT1的脱乙酰基阻断[10]，SIRT1对p53的脱乙酰化导致DNA损伤和应变介导的细胞衰老的抑制。因此，SIRT1在DNA损伤后提供了一种生存反应，如SIRT1使p53脱乙酰化，p53响应DNA损伤而减弱转录活性并抑制p53依赖性的凋亡反应。实际上，SIRT1主要通过作为p53的表观遗传调节因子和主要调控因子来调控细胞反应过程。SIRT1的关键作用是通过NAD+依赖的方式，经p53在C端赖氨酸-382残基上去乙酰化后与p53特异性相互作用。SIRT1和p53都需要NAD+作为辅助因子，其中NAD+与p53结合并改变构象以阻止其与DNA的结合，这种作用降低了p53介导的转录活性，并降低了其下游蛋白如细胞周期抑制因子p21(cell cycle inhibitor p21，p21)和p53凋亡调节因子的表达。p21是p53的已知靶标，p53刺激p21后使细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent protein kinase，CDK)活性受到抑制，且在细胞衰老期间发挥调节细胞周期停滞的作用，p53乙酰化促进了许多控制细胞周期停滞和细胞凋亡基因的激活，因此，SIRT1通过在C末端赖氨酸-382处将p53脱乙酰化来抑制p53转录，然后降低p21的表达[11]。p53和p21的表达可被SIRT1直接降低来促进米色脂肪细胞分化，从而抑制细胞衰老[12]。因此，SIRT1可以抑制p53依赖的细胞周期阻滞和凋亡，同时增强DNA修复机制，促进基因组完整性的维护和细胞存活，有利于细胞增殖。SIRT1-p53轴与代谢疾病、衰老相关疾病、细胞应激等相关，如当细胞受到应激时，SIRT1通过使p53脱乙酰化，抑制p53活性，起到调控细胞凋亡的作用[13]，同时SIRT1也与表观遗传失调相关。总之，SIRT1-p53轴在细胞水平上参与多种复杂的分子调控，未来还需要不断深入研究探索SIRT1-p53轴的具体调控机制。

2.2 SIRT1与NF-κB

NF-κB是一类可诱导转录因子，存在于多种细胞类型中，由NF-κB1(p105和p50)、NF-κB2(p100和p52)、RelA(p65)、RelB和c-Rel 7个成员组成，形成二聚体(同源和异源)。NF-κB是调控炎症反应的主要因子，因为它能够调节参与免疫和炎症反应建立的基因的转录[14]。NF-κB有多种水平的调控方式，NF-κB亚基的翻译后修饰是其中之一，翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、泛素化和脯氨酸异构化等过程，这些过程通过调节NF-κB的核易位、DNA结合、反转录激活以及与CREB结合蛋白(CREB-binding protein，CBP)/p300相互作用的反转录激活因子1的相互作用来调节NF-κB的活性[15]。当细胞静止时，NF-κB位于细胞质中，此时NF-κB不会发生磷酸化反应；而当细胞被刺激时，NF-κB经磷酸化、泛素化和其抑制蛋白的降解，释放出NF-κB，随即转位到细胞核中，在细胞核里通过激活基因转录发挥作用[16]。

NF-κB和SIRT1信号通路都是维持体内平衡的进化保守机制，NF-κB与SIRT1的相互作用使能量平衡与免疫/炎症反应耦合[17]。然而，NF-κB与SIRT1是拮抗关系，即NF-κB信号通路可以被SIRT1的激活来抑制，反之亦然。NF-κB与SIRT1产生拮抗作用的原因是当机体受到有害刺激时，机体需要使新陈代谢适应快速的能量生成系统，使其能够对有害刺激如感染或组织损伤作出快速反应，当有害刺激消失后，机体就必须重新建立内稳态维持机体正常运行[17]。此外，SIRT1与NF-κB的RelA/p65亚基之间存在直接联系，p65经乙酰化可以调节炎症反应，能够使RelA/p65亚基的赖氨酸-310位点脱乙酰化，赖氨酸-310位点的脱乙酰化抑制了RelA/p65亚基的转导能力，从而抑制了NF-κB依赖性基因表达的转录[17]。此外，RelA/p65赖氨酸-310位点的去乙酰化促进了赖氨酸-314和赖氨酸-315位点的甲基化，这对RelA/p65的泛素化和降解非常重要[18]。RelA/p65不同的乙酰化/去乙酰化对NF-κB的调控有不同的影响，尤其是SIRT1对RelA/p65的去乙酰化有利于p65/p50复合物(NF-κB最丰富的异源二聚体)与核因子-κB抑制蛋白-α(inhibitor of nuclear factor-κB-α，IκB-α)的结合，这种关联触发了NF-κB复合物从细胞核运输回细胞质，导致NF-κB失活。此外，AMPK和SIRT1的激活诱导的细胞能量代谢的变化可抑制NF-κB信号传导的激活[17]。

2.3 SIRT1与AMPK

AMPK存在于真核生物组织和细胞中，是生物体内重要的信号通路，也是调节生物能量平衡和稳定的重要因子。AMPK主要受到单磷酸腺苷(AMP)调控，进而参与到能量代谢调控中，起到阻碍合成代谢或加快分解代谢的作用，细胞能量储存通过激活AMPK后打开分解代谢途径和关闭合成代谢途径来维持。AMPK含有众多的下游靶分子，包含SIRT1、p53和叉头框(forkhead box，Fox)蛋白家族等，这些下游靶分子主要参与能量代谢和转录后调控。其中SIRT1与AMPK的关系最为密切相关，AMPK通过增加NAD+的产生激活SIRT1并抑制SIRT1与核受体如NF-κB相互作用的能力[19]，而SIRT1可以通过激活肝激酶(liver kinase B1，LKB1)去乙酰化反过来激活AMPK[20]。过表达SIRT1会促进乙酰辅酶A羧化酶和AMPK的磷酸化，而干扰SIRT1则会降低AMPK及其靶基因的磷酸化，进一步说明SIRT1与AMPK呈显著正相关。SIRT1激活AMPK在脂质代谢中发挥重要作用，并对高糖诱导的肝细胞脂质积聚起到保护作用，这对调控糖尿病动脉粥样硬化和衰老相关疾病等具有重要意义[21]。此外，Chang等[22]在研究饥饿诱导的SIRT1激活以启动自噬的机制时，发现SIRT1参与了AMPK诱发的快速翻译后过程，在这个过程中，AMPK激活的SIRT1直接由甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)介导，与NAD+升高无关，并与AMPK-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)-unc-51样激酶1(unc-51-like kinase 1，ULK1)途径协同作用，GAPDH介导的SIRT1的激活确保了自噬的快速启动，为AMPK增强急性分解代谢提供了另一种途径。

2.4 SIRT1与PGC-1α

PGC-1α是一种转录共激活剂，是线粒体发生和功能激活的主要调节剂，其中包括活性氧解毒和氧化磷酸化，PGC-1α高度表达于高能量需求的组织中。PGC-1α、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1β(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1β，PGC-1β)和PGC相关共激活因子(PGC-related coactivator，PRC)3个成员构成了过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子-1(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1)家族，它们与参与多种生物学功能的一系列转录因子相互作用，而在其相互作用过程中，这些因子的转录活性和与它们相关的生物反应最终受到PGC-1α的调节[23]。PRC充当转录调节因子，但没有DNA结合域，它们与识别靶基因中特定序列的各种转录因子和核受体结合。虽然其他转录共激活因子具有促进染色质重塑和基因转录的内在组蛋白乙酰转移酶活性，但PGC-1家族的成员缺乏酶活性。因此，PGC-1共激活因子触发基因转录，是因为充当其他具有组蛋白乙酰转移酶活性的蛋白质的锚定平台并通过促进转录机制的组装，从而对基因转录发挥调节作用。

SIRT1通过去乙酰化激活PGC-1α的基因转录，并通过调节核受体过氧化物酶体增殖物激活受体(nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)、核呼吸因子(nuclear respiratory factor，NRF)和线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)等因子的转录来防御氧化应激，参与调节线粒体生物发生和线粒体功能[24]。SIRT1的活性会影响PGC-1α的去乙酰化，当SIRT1激活时可增加PGC-1α的转录活性[25]。SIRT1可以在多个赖氨酸位点与PGC-1α发生相互作用并使其脱乙酰化，增强PGC-1α的活性诱导肝脏糖异生基因转录。在不同组织中SIRT1介导的PGC-1α对能量的适应性起重要作用，SIRT1通过去乙酰化PGC-1α和AMPK或通过磷酸化激活PGC-1α均可改善线粒体功能[26]；SIRT1翻译后修饰也可调节PGC-1α的活性，如SIRT1使PGC-1α中的多个赖氨酸残基脱乙酰化激活PGC-1α，从而促进线粒体脂肪酸代谢以响应低葡萄糖效应[27]。虽然已经发现SIRT1/PGC-1α轴可转录调节细胞能量代谢，但在所有的组织中SIRT1/PGC-1α轴能否对能量应激都做出相类似的调控尚不完全清楚[28]。另外，SIRT1激活后在非组蛋白底物特异性水平上如何调控PGC-1α及在能量应激时如何与PGC-1α相互作用，都是有待解决的主要问题。

3 SIRT1在炎性疾病中的作用

目前，SIRT1在炎性疾病中的应用主要集中在医学上，大多数以小鼠为试验动物，在牛、羊等大动物上的研究较少。SIRT1在炎性疾病中的作用主要集中于神经性炎症、心血管炎症、肿瘤以及脂肪肝等。

3.1 SIRT1与神经性炎症

炎症是免疫系统对有害的传染性和非传染性刺激的生理反应。为响应炎性刺激，巨噬细胞、免疫细胞和血管细胞会协同反应以维持或恢复组织的完整性。然而，持续的炎症反应可导致应激产生，其中氧化应激是主要的一种应激，主要是通过超氧化物与一氧化氮(nitric oxide，NO)的直接化学反应降低NO生物利用度，导致过氧亚硝酸盐的形成，过氧亚硝酸盐的形成可能导致NO水平的进一步受损，并通过氧化四氢生物蝶呤来抑制内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)活性而增强氧化应激。过量活性氧(reactive oxygen species，ROS)的水平也会通过与DNA、脂质和蛋白质相互作用来诱导细胞损伤，这可能进一步加剧炎症反应。此外，氧化应激也可以通过激活NF-κB等转录因子来促进炎症过程[29]。

集中在中枢神经系统(central nervous system，CNS)的炎症反应被称为神经炎症[30]。神经炎症被认为是多种神经系统疾病的发病机制，包括创伤性脑损伤、缺血性中风、细菌感染、抑郁症和神经退行性疾病等。SIRT1与神经炎症密切相关[31]。SIRT1可以减少氧化应激，保护神经元，并帮助保存记忆功能[32]。Khan等[33]发现SIRT1激活剂可增加线粒体酶琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)的表达，促进PGC-1α的脱乙酰化，说明SIRT1激活剂可通过减少氧化应激和促进神经元细胞系中的线粒体功能来防止细胞损伤，进而达到保护线粒体氧化应激中神经元的功效。白藜芦醇是SIRT1的激活剂，白藜芦醇通过增加SIRT1的表达和p53的去乙酰化水平，抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的小胶质BV-2细胞的炎症，保护神经元PC12细胞免受半胱天冬蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3)依赖的凋亡[34]。在神经退行性疾病方面，SIRT1是阿尔兹海默症(alzheimer’s disease，AD)疾病的一个重要靶点[32]。此外，SIRT1功能与慢性应激引起的抑郁行为和神经元萎缩有关，Abe-Higuchi等[35]发现，增加海马神经SIRT1功能可以阻止由慢性应激引起的抑郁行为，从而导致应激弹性状态；而SIRT1功能的抑制则会导致抑郁行为。与之结果相反的一项研究发现大脑特异性SIRT1基因敲除小鼠降低了焦虑，并对社交失败诱导的抑郁产生了恢复力，而过表达SIRT1基因的小鼠则增加了焦虑，并表现出对抑郁的易感性[36]。这2项研究之间存在差异的原因尚不清楚。

3.2 SIRT1与心血管疾病

心血管疾病是一种进行性疾病，依赖于胆固醇生物合成、免疫系统和血管内皮细胞功能之间复杂的相互作用[37]。SIRT1可调节细胞凋亡、代谢、能量平衡和抗逆性等重要的代谢和生理过程，还可以逆转胆固醇转运并降低动脉粥样硬化和心血管疾病发生的风险。SIRT1的激活保护作用已在血管紧张素Ⅱ加速动脉粥样硬化模型中得到证实，在该模型中，服用SIRT1激动剂SRT1720可显著减弱血管紧张素Ⅱ加速动脉粥样硬化，这与抑制炎症因子和动脉粥样硬化基因在动脉中的表达有关[38]。研究发现，SIRT1及其下游通路对于正常的体内平衡和保护机体免受心血管疾病诱导的损伤至关重要[37]，如SIRT1通过去乙酰化调节p53的活性，并抑制p53的促凋亡活性对于心肌细胞的存活情况有着重要影响，SIRT1通过赖氨酸-141和赖氨酸-143残基上的真核翻译起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)之间的物理作用和脱乙酰化保护心肌细胞免受内质网(endoplasmic reticulum，ER)的应激[39]。SIRT1还可防止应激诱发的内皮损伤导致的过早衰老，从而调节心血管疾病中的内皮功能障碍[40]。此外，SIRT1与心电活动的调节以及心力衰竭的发病机制密切相关，现已经把SIRT1作为心肌梗死发病率预测的靶标[41-42]。心脏中的SIRT1可以激活Fox进而正调节抗凋亡蛋白B细胞超大淋巴瘤的表达，并负调节促凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白(B-cell lymphoma/leukaemia-2-associated X protein，Bax)，SIRT1可以特异性控制心肌细胞中p53的乙酰化和转录活性进而在心脏中发挥保护作用[43]。SIRT1的表达水平也会影响心脏功能，如SIRT1的低、中度表达(内源表达水平的2.5、7.5倍)可防止心脏肥大、细胞凋亡和心脏功能障碍，而SIRT1的高度表达(内源表达水平的12.5倍)则会导致心脏扩张、肥大和心力衰竭[44]；若敲除近交小鼠的SIRT1基因则会表现出严重的心脏发育缺陷，并且它们大多在出生后死亡。SIRT1的表达水平也与年龄变化有着密切关系，如从12～82岁的供体的人动脉中分离出的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)中发现SIRT1的表达与年龄呈负相关[45]。

3.3 SIRT1与肿瘤

越来越多的证据表明SIRT1可抑制肿瘤因子并在抑制癌症中发挥作用。过表达SIRT1可通过间接激活细胞周期相关转录因子E2F转录因子1(E2F transcription factor 1，E2F1)诱导的细胞周期阻滞，E2F1进一步诱导细胞周期蛋白和视网膜母细胞瘤蛋白，并抑制结肠癌细胞增殖和肿瘤形成[46]。SIRT1通过与许多其他癌症类型中已知的肿瘤抑制因子和癌基因相互作用，在肿瘤进展中具有双重功能作用。尽管SIRT1发挥双重功能作用相关的机制尚不清楚，但最近的一项研究发现SIRT1对肿瘤代谢和凋亡的剂量依赖性调节在机制上有助于SIRT1在大肠癌进展中发挥双重作用[47]，如肠道特异性SIRT1杂合子小鼠增强了肠道肿瘤的形成，而肠道特异性SIRT1纯合子敲除小鼠则降低了结肠癌的发生。不同途径对SIRT1剂量的不同敏感性区分了癌细胞增殖和生长的结果有助于解释SIRT1在肿瘤发生中的双重功能。综上所述，目前的研究发现SIRT1在调节癌细胞代谢、抗压性和增殖方面具有双重作用，这些发现进一步指出了维持合适的SIRT1剂量对机体代谢和组织稳态的重要性，并表明有效的SIRT1抑制剂和适度的SIRT1激活剂将有益于治疗癌症。SIRT1也已被证明在促进肿瘤转移中起主要作用，在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)中，SIRT1与上皮-间充质蛋白相互作用，从而预测肿瘤的侵袭性。过表达SIRT1可抑制肿瘤侵袭，同时修正与上皮-间充质相关的蛋白表达模式[48]。一些非上皮-间充质相关蛋白也被证明在乳腺癌中受SIRT1的调控，如SIRT1转录调节frizzle家族的表达，该家族是一种促进细胞增殖的因子，在乳腺癌转移期间响应Wnt信号[49]，抑制SIRT1表达可降低β-连环蛋白(β-catenin)和原癌基因c-Jun表达水平，从而降低frizzle家族的表达并抑制乳腺癌转移[49]。

3.4 SIRT1与脂肪肝

肝脏对于维持机体健康至关重要，并且在代谢调节受损的发展中起着关键作用。脂肪肝主要是由于脂肪在肝脏堆积，脂肪酸氧化受损以及脂质合成增加引起的。大量研究发现SIRT1可作为一种信号分子，通过影响控制脂肪酸合成、脂肪酸氧化和脂质转运基因的表达来促进脂质代谢[50]。过表达肝细胞中的SIRT1会减弱非酯化脂肪酸(nonestesterified fatty acid，NEFA)诱导的胰岛素抵抗、葡萄糖代谢紊乱和脂质积累。脂肪肝主要通过甾醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)信号通路上调脂肪生成通路基因，通过SIRT1/PGC-1α信号通路下调脂质氧化通路基因，从而促进肝脏脂肪变性的发生[51]。此外，通过去乙酰化和磷酸化调节PPAR或SREBP-1c活性来激活肝脏中SIRT1-AMPK通路，可以增加脂肪酸氧化的速率和抑制脂肪生成[52]。肝脏脂肪变性降低了SIRT1的活性，从而抑制了脂质转运和脂肪酸氧化促进了肝脏脂肪酸合成，在动物生产中会显著降低奶牛干物质采食量、奶产量、乳蛋白，并显著增加牛奶中的体细胞数[54]。另外，敲除小鼠和牛肝细胞中的SIRT1基因会损害葡萄糖和胰岛素敏感性，降低糖原含量，并增加脂质积累，增加脂肪肝的发生[53]。因此，SIRT1主要通过调节转录因子的活性在脂质代谢中发挥关键作用，但肝脏脂肪变性对SIRT1基因表达和蛋白表达的影响以及下游脂质代谢相关蛋白和关键酶的表达和活性的潜在分子机制尚未完全阐明。

4 小 结

SIRT1通过去乙酰化对其下游多种非组蛋白质的表达进行调控，在动物的诸多生理、病理过程中都发挥着重要作用。其主要通过与p53、NF-κB、PGC-1α、Fox及AMPK等不同的底物相互作用，参与糖脂代谢、神经保护、心血管保护、肿瘤发生、脂肪肝等发病过程，发挥其对基因功能的调控。目前，虽然已有大量的SIRT1研究，但其在某些方面的作用仍未明确，如其在肿瘤中的作用。因此，通过深入挖掘SIRT1通路调控网络，进一步解析SIRT1对心血管疾病、脂肪肝、肿瘤和神经退行性等各种代谢和炎性疾病发病机制的调控，将为SIRT1信号通路的靶向治疗提供新的策略。