基于“肠-肾轴”理论治疗慢性肾脏病研究进展*

徐蕾 马晓燕

(1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032)

CKD的病程呈渐进性进展且不可逆，常发展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)，此阶段患者需依靠肾脏替代疗法生存。CKD在全球发病率高达14.3%，在我国成人发病率约10.8%[1],近年来CKD发病率不断上升，对人类的健康、生活质量及生命造成了严重的威胁。因此，研究治疗CKD具有重大的意义。

1 “肠-肾轴”学说

Ritz[2]在2011年国际透析大会上提出了“肠肾综合症”的相关概念，认为血液透析患者产生心脏等并发症及生存率降低与肠道细菌、内毒素通过受损的肠黏膜屏障引起炎症应答相关。Meijers等[3]提出了“肠-肾轴”的概念。Pahl等[4]提出了“慢性肾脏病-结肠轴”的概念。揭示CKD与肠道微生态的关系，肠道菌群及其代谢产物起着重要的作用。基于“肠-肾轴”理论探索治疗CKD的新方法，取得了一定的进展。

1.1CKD相关的肠道微生态改变 CKD患者的肠道微生态严重失衡，肠道菌群的数量、组成、结构和分布发生了明显变化，肠黏膜屏障功能受损，并可发生胃肠道症状[5]。蒋红利[6]研究发现ESRD动物及患者存在肠道菌群紊乱，肠道中双歧杆菌、乳酸菌等益生菌显著减少，肠杆菌、肠球菌等厌氧致病菌增多，甚至比正常人增加约100倍。谢珊[7]研究表明CKD患者普遍存在肠道菌群失调，最先受到影响的是低丰度细菌类群，且肾功损害程度与肠道菌群结构失衡呈正相关。可见CKD患者的肠道微生物发生了改变。除此之外，Vaziri等[8]研究发现尿毒素及其代谢产物破坏肠上皮细胞结构紧密连接蛋白,其主要组成成分claudin-1、occludin、zonula occludens-1被大量消耗，影响肠黏膜屏障的功能。王尊松等[9]通过检测患者粪便中分泌型免疫球蛋A的水平，证实了尿毒症患者存在肠黏膜免疫屏障功能障碍。可见CKD会损伤肠黏膜上皮细胞，造成肠黏膜屏障功能受损。梁玉婷等[10]观察发现尿毒症血液透析患者存在胃肠道症状的占78.7%,发生率从高到低依次为消化不良、便秘、反流、腹泻、腹痛、进食障碍。ESRD患者的肾外肠道病变，通常表现为肠黏膜炎症、萎缩、缺血、出血、异常化生、溃疡及坏死等[11]。可见CKD患者并发各种胃肠道症状的比例较高。

那么CKD是如何影响肠道微生态的呢？①CKD患者肾小球滤过及肾小管分泌功能异常，肾功能逐渐下降并且不可逆转，其代谢废物如肌酐、尿素、尿酸不能经过肾脏排泄而蓄积于体内，血液中的代谢废物浓度变高，这些废物透过肠壁血管不断进入肠腔，使肠内处于高代谢废物水平状态，肠内细菌的生活环境发生变化，肠道菌群发生改变，肠道微生态严重失衡。同时代谢废物造成肠道pH值升高，刺激肠黏膜，改变肠道屏障结构，肠上皮细胞与益生菌的粘附能力下降，益生菌伴随着粪便排出体外[12-14]。②维生素K与肠道菌群的数量及种类有着密切的关系，而CKD患者维生素K严重缺乏，可导致肠道微生态的改变[13]。③抗生素、口服铁剂、磷酸盐结合剂等药物的过度使用，均可影响肠道微生物环境，刺激肠黏膜，导致肠道微生态改变[15]。④CKD患者需要低钾饮食，限制蔬菜水果的摄入，使膳食纤维摄入量减少，影响了肠道菌群的功能和代谢[5]。饮食的限制和代谢含氮化合物的细菌过度生长，使肠道中能将膳食纤维转变为短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的细菌数量减少，造成SCFAs的缺乏[14，16]。⑤CKD患者肠蠕动及代谢减慢，消化吸收及清除能力下降，易发生便秘的并发症，使得结肠转运时间延长，为细菌生长繁殖提供了机会[17]。⑥CKD患者的肾脏对肠道激素的灭活作用下降，使肠道多肽类激素水平升高，加速肠道菌群失调[18]。⑦血液透析是ESRD患者的必要治疗手段，但是血液透析时血流动力学不稳定，过度超滤导致低血压，造成肠道缺血，损坏肠黏膜屏障[19]。⑧CKD患者常有低蛋白血症的并发症，容量负荷过重会导致肠黏膜水肿，造成肠黏膜屏障功能受损。

1.2肠道微生态改变对CKD的影响 肠黏膜屏障破坏至一定程度时，出现渗漏性肠道，肠道细菌和毒素通过损伤破裂的肠黏膜上皮细胞进入血液循环，激活单核巨噬细胞系统，促进其释放大量细胞毒性物质，这些物质又加重肠黏膜屏障的炎性损伤，氧化应激又能促进细菌和毒素移位入血，这样形成的恶性循环导致系统炎症的发生，加剧CKD进展并促进CKD并发症的发生发展，如心血管疾病、胰岛素抵抗[20]、蛋白质的代谢、机体消耗等[12]，增加CKD患者的死亡率。CKD患者出现系统性炎症亢进时会抑制获得性免疫，机体呈现“免疫耐受”状态，导致获得性免疫缺陷及感染的发生率增加[18]。

肠道中的致病菌大量繁殖并酵解潴留的蛋白质及氨基酸等营养物质，从而产生大量代谢性毒素，如食物中的色氨酸被大肠杆菌分解成吲哚，代谢生成硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate,IS),苯丙氨酸和络氨酸被分解成对甲酚，代谢后生成硫酸对甲酚(pcresyl sulfate,PCS)。IS、PCS这两种物质属于“蛋白结合毒素”，被称为“肠源性尿毒素”，难以被血液透析清除[21]，在体内积聚较多时，会干扰机体的生理功能，诱导氧化应激，产生各种炎症因子，从而产生心肾毒性[22]，诱发心脑血管并发症，加剧肾性骨营养不良的发生和发展[23]，加剧CKD患者肾功能恶化，增加CKD患者死亡率。有实验表明[24]PCS抑制Th1型细胞免疫应答，负向调控小鼠的超敏反应，导致机体免疫失衡。血液中高PCS水平可损伤肾脏的管状细胞和足细胞[25]，导致肾脏纤维化。IS的水平与肾功能进展、主动脉钙化发生率及全因死亡率密切相关。IS刺激巨噬细胞功能并增强与脂多糖相关的炎症反应，改变CKD的免疫应答功能[26]，还可诱发肾脏足细胞发生炎症反应，导致足细胞损伤、肾小管间质病变、肾小球损伤和肾功能下降[27]。氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)是一种由含三甲胺结构的前体(如:胆碱、磷脂酰胆碱)经肠道微生物分解代谢产生的毒素，TMAO与动脉粥样硬化及心衰都具有相关性[28]，在CKD患者中明显升高，长期饮食中增加TMAO摄入量可导致大鼠肾脏组织病理损伤，加重肾间质纤维化，导致肾功能恶化，加速CKD的进展[29]。

可以看出，肠道微生态与CKD之间相互影响、互为因果。一方面CKD的发生发展导致肠道微生态失调，肠黏膜屏障被破坏，肠道益生菌减少，致病菌增多。另一方面肠道微生态紊乱，尿毒素及致病菌通过破损的肠黏膜屏障移位入血，诱导CKD患者微炎症反应的发生，加重肾脏损伤。这样肾脏和肠道之间形成恶性循环，使CKD患者预后不良。

2 “肠-肾轴”的中医内涵

中医无CKD病名，根据临床表现可归属于“虚劳”“癃闭”“关格”等范畴，其病位主要在脾肾，病机责之于脾肾亏虚、浊毒内蕴，属于本虚标实、虚实夹杂之症，本虚以脾肾亏虚为主,可涉及五脏,邪实为风邪、血瘀、湿热、浊毒，这些都是CKD因虚致实产生的病理产物，可单一出现或并见于整个机体，这些病理产物又成为加重CKD发展的因素。

中医学“脾胃”范畴广泛，可代指整个消化系统，而肠道是中医脾胃实现功能的主要部位[30]，脾、肠、肾之间的关系是“肠-肾轴”理论的一部分。《素问·五藏生成》指出：“肾之合也，其荣发也，其主脾也。”脾主运化的功能，与肠道微生物参与机体营养物质消化吸收的作用相似[31]。“内伤脾胃，百病由生”，脾失健运产生的湿热浊毒等病理产物，与肠道微生态失调产生的毒素及致病菌相似[32]，有毒物质进入血液，即湿热浊毒等病理产物在体内蓄积，湿热浊毒又是致病因素，日久不解，凝痰聚瘀，影响脾肾功能，即脾病及肾，肾病及脾，终致脾肾两虚[5]。

肾为先天之本，脾为后天之本，“肠-肾轴”在先后天相互滋生方面亦具有作用，先天温养后天，后天补养先天。脾之健运须借助肾阳的温煦作用，肾中精气充盛须依赖脾运化的水谷精微的充养。《灵枢·五癃津液别》云：“脾为之卫。”《金匮要略》云：“四季脾旺不受邪。”从脾胃调理脏腑防治疾病，与调节肠道微生物治病的机制相符，治疗方面不离健脾之法。

肠与肾同居下焦，与水液糟粕排泄密切相关，《灵枢·营卫生会》曰：“下焦如渎”“下焦者，别回肠，注于膀胱而渗入焉。”《类经·经络二十三》曰：“大肠、膀胱，像江河淮泗而在下，故司川渎之化也。”“肠-肾轴”在水液代谢方面与西医学肾脏的“球-管平衡”作用不谋而合[11]。《素问·经脉别论》曰:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱。”肾主水，通过温煦气化作用促进调节参与水液代谢的其他脏腑发挥各自的生理功能，是脾主运化水湿、小肠分清泌浊、大肠主津等作用的动力。脾气亏虚或肾阳虚损，皆会导致水液代谢失常，出现水肿或造成水湿痰浊停聚。

《素问·五藏别论》曰：“夫胃大肠小肠三焦膀胱……此受五藏浊气，名曰传化之府，此不能久留，输泻者也。魄门亦为五藏使，水谷不得久藏。”肠道功能紊乱，五脏浊气无所出路，必会导致浊毒停滞[33]，“肠-肾轴”是其中重要的一环，“六腑以通为用”为通腑泄浊法治疗CKD提供了理论依据。

3 治疗方法

3.1饮食治疗 饮食与肠道菌群密切相关，饮食治疗是CKD治疗的基础。应采取低脂肪、低动物蛋白、富含膳食纤维、富含维生素的饮食习惯。高脂饮食可破坏肠道菌群生存的微环境而影响菌群的构成[34]。红肉的摄入量与ESRD风险密切相关，并且会增加普通人群患ESRD的风险[35]。在血液透析患者中发现，进食素食可使IS和PCS的产生减少[36]。CKD患者增加纤维素摄入量，可以降低血清肌酐水平并延缓eGFR的下降[37]。Lu等[38]给CKD患者采取的纤维摄入量≥25 g/d，此量不会破坏CKD患者的营养状况。

SCFAs主要来源是肠道菌群对膳食纤维的分解。SCFAs是调节性T淋巴细胞的重要营养物质[39]，减少树突细胞的成熟，并抑制这些细胞诱导CD4+和CD8+T细胞增殖，还通过改善线粒体生物发生来改善肾上皮细胞缺氧[40]。可见CKD患者可从高纤维饮食中受益。

3.2益生菌、益生元 益生菌、益生元可调节肠道菌群处于平衡状态，减少尿毒症毒素，保护肠黏膜屏障，减轻炎症反应，提供营养，调节机体免疫力。益生菌包括双歧杆菌、乳酸菌等，益生元有菊粉、低聚半乳糖等。Wang等[41]研究发现口服双歧杆菌显著降低腹透患者血清内毒素、促炎细胞因子TNF-α和IL-6水平，增加血清抗炎细胞因子IL-10水平，保护残余肾脏功能。蒋红利等[42]发现益生菌可改善紧密连接相关蛋白表达从而保护肠道机械屏障；通过调控TLR4-NF-κB信号通路及平衡细胞因子而保护肠道免疫屏障。Miranda[43]用16×109CFU(菌落形成单位)/d的干酪乳杆菌治疗CKD3期和4期患者其血尿素浓度降低大于10%。Sueyoshi[44]研究表明乳果糖可改善血肌酐和尿素氮的水平，降低血清IS水平和肠道菌群产生IS前体的比例，抑制肾小管间质纤维化。

3.3肠道吸附剂 AST-120是一种口服炭吸附剂，可恢复结肠上皮紧密连接蛋白，修复肠黏膜上皮损伤，减少内毒素及氧化应激和炎症反应[45]。AST-120可减少器官与组织中尿毒症毒素的积累,用于治疗或预防CKD的器官功能障碍，如减少骨骼肌中尿毒症毒素积累，使肾衰竭相关的肌肉萎缩得到改善[46]。

3.4缓泻剂 鲁比前列酮可治疗便秘增加大便次数，改变肠道微生物组成，恢复乳杆菌科和普雷沃氏菌属的水平，降低血浆中IS和马尿酸盐等尿毒症毒素的水平，并保护肾脏免受纤维化和炎症的影响，以上表明鲁比前列酮通过改善肠道环境和肠道菌群来改善CKD的进展[47]。

3.5中医药治疗

3.5.1健脾法 脾健则脾胃气机升降有常，气血生化有源，健脾法一方面可通过调整脾胃功能而恢复肠道功能，改善患者腹胀便溏等症状，另一方面又可顾护后天之本以养先天之本，从而改善肾脏功能。健脾类中药可以调节肠道菌群，改善肠黏膜损伤。如党参、茯苓、黄芪、白术等健脾益气类中药，促进益生菌生长，抑制致病菌繁殖，起到扶正祛邪的作用[48]。孙必强等[49]研究说明七味白术散能抑制菌群失调腹泻小鼠肠黏膜释放炎症因子，减少血清TNF-α和IL-6含量，改善肠黏膜损伤。四君子汤多糖可恢复脾虚小鼠免疫功能，纠正肠道菌群失调[50]。

3.5.2通腑泄浊法 此法主要是应用大黄等泻下药经口服、结肠透析、灌肠的途径以荡涤肠腑积滞，使毒邪湿浊从大便而出，祛邪以安正。《本草纲目》云:“大黄走而不守，能泄血闭肠胃渣秽之物。”涂玥等[51]研究表明大黄附子汤可调节肾组织JNK/Bcl-2信号通路，减少TGF-β1表达和肾小管上皮细胞凋亡，降低血尿酸、肌酐、尿素氮水平，改善肾间质纤维化。贺海东等[52]用固本泻浊方经结肠透析治疗CKD2期和3期患者，治疗后改善患者微炎症状态，TNF-α、IL-6水平显著下降。

中医药治疗重视全身脏腑阴阳平衡协调，根据CKD本虚标实的特点，应扶正与祛邪兼顾，健脾益肾与通腑泄浊兼顾，注意大黄用量，不可过度泻下而伤正。

4 结语

肠道微生态与CKD具有密切联系，“肠-肾轴”理论在CKD治疗中的作用逐渐成为研究热点，基于肠道微生态的治疗手段，如：高膳食纤维饮食、益生菌、益生元、肠道吸附剂、缓泻剂都具有一定的疗效，此外还有粪便微生物群移植[53]、胆碱3,3-二甲基-1-丁醇[54]、利那洛肽[55]也为CKD的治疗提供了新方法。中医药治疗肾脏病具有优势，除了文中提到的健脾法、通腑泄浊法，还有从“肺-肠-肾轴”角度探讨治疗肾脏病[56]。中医治疗重视整体及辨证，但现阶段的研究多为中药单体及提取成分对肠道的影响，若从整体层面阐明中医药干预肾脏病的作用机制及中药复方制剂对肠道微生态的调节，需要进一步的研究。同时肠道微生物的复杂性不言而喻，我们还需要更多的研究探讨“肠-肾轴”理论的具体作用机制。