老年新型冠状病毒Omicron感染者核酸转阴的相关因素分析

吴军 刘倩慧 杜文洁 尤征媛 刘娟 占伊扬

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已经席卷全球两年余，对人类的健康和生活产生了巨大的威胁和影响。新冠病毒(SARS-CoV-2)通过不断的进化和变异持续肆虐世界各地。2022年3月上海新冠疫情的主要毒株为奥密克戎(Omicron)BA.2，这是一个新的变异株，传播力极强，超过以往任何毒株。目前对其研究和报道非常少，尤其是关于该变异株核酸转阴的临床研究。张文宏教授团队[1]研究发现，Omicron BA.2变异株在上海普通人群的核酸转阴时间为9.06～12.04 d。Omicron在不同年龄群体中转阴时间不同，所受影响因素较多，比如年龄、脏器功能状态、病毒载量、疫苗接种强度等均可能影响病毒核酸的转阴。本研究分析新冠Omicron变异株在老年非重症感染者中的转阴时间，并探讨病毒核酸转阴的相关因素，为临床决策和治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2022年4～5月南京医科大学第一附属医院援沪医疗队收治的上海某方舱医院和上海某医院老年COVID-19非重症病人104例为研究对象。其中男47例，女57例，年龄60～93岁，平均(75.4±9.3)岁。所有病人均符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》诊断标准。采用RT-PCR检测病毒ORF1ab基因和N基因的周期阈值(Ct)，Ct值越低，表示病毒复制拷贝越活跃，载量越高。当同一个样本病毒ORF1ab基因和N基因的Ct值同时大于35时，结果判定为阴性。住院期间每日采集病人鼻拭子进行病毒核酸检测，直至连续2次结果为阴性。病毒核酸转阴时间定义为从首次鼻拭子结果阳性至连续2次(间隔24 h)结果为阴性。本研究获南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)伦理委员会批准(2022-SR-315)。

1.1.1 纳入标准：(1)非重症病人：包括无症状、轻型和普通型。无症状和轻型是指临床无症状或症状轻微，影像学未见肺炎表现。普通型是指具有发热、呼吸道症状等，影像学可见肺炎表现。(2)年龄≥60岁。

1.1.2 排除标准：(1)重型病人。重型是指临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%。合并以下三项中的任一项：①出现气促，呼吸频率(RR)≥30次/min；②静息状态下指氧饱和度≤93%；③PaO2/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg。(2)危重型病人。危重型是指符合下面三项中的任一项：①呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需入住ICU监护治疗。

1.2 数据收集 新冠Omicron变异株感染者资料收集均来自医院的电子病历系统，包括年龄、性别、疫苗接种、基础疾病、血常规、生化指标、炎症指标、影像结果、每次病毒核酸检测ORF1ab基因和N基因Ct值。

2 结果

2.1 2组病人基本情况比较 入选的104例老年非重症感染者的平均转阴时间为(10.21±3.51)d，根据病毒核酸转阴时间是否超过10 d分为早期转阴组50例和晚期转阴组54例。早期转阴组平均转阴时间为(7.26±1.54)d，晚期转阴组平均转阴时间为(12.96±2.44)d。单因素分析结果显示，2组年龄，合并慢性心力衰竭、慢性肺部疾病比例，新冠疫苗加强接种比例、首次病毒核酸Ct值差异均有统计学意义(P<0.05)。其他慢性疾病比例和生化指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表1和表2。

表1 2组病人一般情况比较(n,%)

表2 2组病人检验指标比较

2.2 核酸转阴时间的相关因素分析 Spearman相关分析结果显示，老年新冠Omicron变异株核酸转阴时间与年龄、慢性心力衰竭、血清降钙素原水平呈正相关(P<0.05)，相关系数分别为0.303、0.317、0.223；与新冠疫苗接种强度、首次病毒核酸ORF1ab基因及N基因的Ct值呈负相关(P<0.05)，相关系数分别为-0.396、-0.437、-0.433，见表3。多元线性回归分析结果显示，年龄、首次病毒核酸基因Ct值、疫苗的加强接种是核酸转阴时间的独立影响因素(P<0.05)，其中首次病毒核酸基因Ct值关联最强，其次为年龄及疫苗的加强接种，标准化系数β分别为-0.486、0.210、-0.164，而慢性心力衰竭、降钙素原水平、疫苗的常规接种未显示出统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 老年新冠Omicron毒株转阴时间与变量的Spearman相关分析(n=104)

表4 老年新冠Omicron毒株转阴时间与相关变量的多元线性回归分析

3 讨论

随着COVID-19的持续大流行，病毒在传播的同时不断发生进化和变异。Omicron变异株自2021年11月首次被发现以来，感染例数增速迅猛，全球已有100多个国家和地区发现Omicron变异株感染病例。2022年3月我国上海出现新冠Omicron变异株的大流行，病原体是最新的BA.2亚型，传播力比以往任何毒株都强。而老年人是易感的脆弱群体，尤其是高龄老人，合并慢性疾病多，免疫力弱，更易被Omicron感染，并且合并多种基础疾病的高龄病人也是重症和死亡的主要群体，因此需要更多的关注以降低重症率和死亡率。

面对全新的Omicron变异株BA.2，目前临床研究非常少，尤其是病毒转阴的相关研究。而SARS-CoV-2转阴时间对制定适当的隔离时间和评估预后至关重要。目前SARS-CoV-2病毒转阴的相关临床研究结果有显著异质性[2-3]，这可能与转阴标准、感染者基本状况、病毒载量、疫苗接种、标本类型、采样间隔时间、检测试剂敏感性及药物使用等有关[4]。Long等[5]回顾性研究了武汉疫情期间的新冠病毒转阴时间，其平均转阴时间为17 d。Xu等[6]对早期武汉疫情期间的研究发现，多数阳性感染者病毒转阴的平均时间为20 d。本研究基于老年非重症新冠Omicron感染者的临床资料，对影响病毒转阴时间的相关因素进行分析与探讨。结果显示，Omicron BA.2变异株核酸转阴时间为(10.21±3.51)d，较其原始毒株短，可能与病毒本身进化变异、新型药物及疫苗的应用有关。进一步分析发现，晚期转阴组(≥10 d)平均年龄、患有慢性心力衰竭及慢性肺病的比例、首次病毒核酸载量及未接种疫苗比例均高于早期转阴组，接种疫苗加强针的比例低于早期转阴组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。因此，核酸转阴时间较长与高龄病人合并有更多的基础疾病、脏器功能减退更加明显以及缺乏疫苗的免疫保护有关。

多元回归分析结果显示，年龄、首次病毒核酸的Ct值以及疫苗加强针的接种是老年非重症感染者转阴时间的独立影响因素。在临床诊疗中也发现高龄病人的转阴时间相对偏长，可能与这部分病人基础疾病多、病程长、多脏器功能减退、免疫力低下有关，导致清除病毒能力减弱。另外，核酸的Ct值越低，意味着病毒的载量越高，在体内的复制能力就越强[7-8]。多数COVID-19病人在疾病早期Omicron BA.2病毒载量即达到高峰，随着持续治疗和时间推移，病毒载量逐渐下降，直至转阴。这也与其他研究报道的SARS-CoV-2传播可能发生在病毒感染早期的结论一致[9-10]。本次研究对象接种的均为新冠病毒灭活疫苗，但由于高龄及其他因素，早期转阴组和晚期转阴组未接种新冠疫苗的比例分别高达54.0%、83.3%，早期转阴组接种新冠疫苗的感染者中接种了加强针的比例高达73.9%(17/26)。既往研究发现，与早期的SARS-CoV-2变异株相比，疫苗针对Omicron变异株的保护效力下降，但仍能提供一定的保护[11-12]。Araf等[13]研究发现，在接种了疫苗加强针的Omicron感染者血清中发现了T细胞与Omicron变异株的交叉反应，提示加强针的接种可以增加免疫以强化保护作用，目前英国等国家也正在积极倡导对疫苗进行第三针的加强接种以减弱Omicron带来的危害[14]。当下也有生物技术公司基于Omicron研制的新冠病毒灭活疫苗获批临床应用，均强调了及早在人群中完全接种疫苗以建立群体免疫的重要性。

综上所述，面对新冠疫情的全球肆虐，普通老年人和高龄老人仍应积极接种疫苗，尤其是加强针的接种非常有必要，可帮助机体提升免疫能力，即使被Omicron感染后，也能缩短转阴时间，减低病情恶化。本研究仍存在样本量不够大、老年人影响因素复杂等局限性，对这类特殊脆弱群体的新冠感染及转归仍需深入研究。