1例他克莫司用于CYP3A5*3突变伴肾功能不全药学监护*

张传洲，陈 杰，全香花，赵 俊，仓怀芹，赵振寰

（青岛大学附属医院，山东 青岛266003）

他克莫司是治疗肾小球疾病的主要药物，可抑制钙调神经磷酸酶的活性，与细胞受体结合，促使靶细胞内蛋白磷酸化、钙离子通道信息传递改变，从而产生免疫抑制作用［1-2］。但其治疗效果、安全性存在较大个体化差异。在此报道了临床药师参与1例CYP3A5*3突变伴肾功能不全患者的临床治疗并进行药学监护，以保障用药安全、有效。

1 临床资料

患者，男，59岁，3年无明显诱因出现下肢水肿，入院前1个月于当地医院行肾穿刺活检，病理分型符合Ⅱ期膜性肾病，慢性肾小管-间质损伤。近20 d水肿明显加重，伴尿量减少，次数增多，伴腰痛，无发热，于2021年3月4日首次入院。既往“类风湿关节炎”20年，指关节膨大；“脑血栓”病史10年，近年未口服药物；“低血钾”5年余，间断口服枸橼酸钾；“高血压”1年，最高200/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服硝苯地平缓释片，血压控制不理想，停药10 d；“血糖升高”半年，未口服药物。否认药物和食物过敏史。

入院体格检查示：体温36.7℃，脉搏63次/分，呼吸16次/分，血压176/90 mmHg，身高170 cm，体质量75 kg。神志清，精神可，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部膨隆，移动性浊音阳性，腹软，双下肢水肿，右下肢胫前皮肤破溃渗液。辅助检查示：1）血常规。白细胞计数15.01×109/L，中性粒细胞计数14.16×109/L，C反应蛋白21.19 mg/L。2）肝肾功。丙氨酸氨基转移酶（ALT）39.3 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）22.1 U/L，总蛋白33.1 g/L，白蛋白15.8 g/L，尿素13.24 mmol/L，肌酐144.8 μmol/L，血沉34.0 mm/h。尿液分析示：葡萄糖3+，蛋白质3+，尿潜血2+，24 h尿蛋白定量6 438.6 mg/24 h，血清白蛋白16.6 g/L。

入院诊断：肾病综合征，急性肾衰竭，膜性肾病，免疫球蛋白A（IgA）肾病，皮肤软组织感染，高血压病3级（极高危），冠状动脉粥样硬化性心脏病、美国纽约心脏病协会（NYHA）分级心功能Ⅲ级，陈旧性脑梗死。

治疗过程：入院后予氨氯地平（5 mg，每天2次）降血压，泼尼松（30 mg，每天1次）治疗原发病，给予保胃、保肾、补钾、利尿药物治疗。全身重度水肿，给予人血白蛋白（10 g）补充白蛋白、扩容、利尿、消肿。输注血浆（400 mL）扩容，提高渗透压。入院第4天（3月8日），患者腹腔积液及下肢水肿较重，大量利尿剂对肾功能影响较大，影响肾脏灌注，故行临时腹膜透析置管，进行腹膜透析治疗。泼尼松减量（15 mg，每天1次），加用他克莫司（1.5 mg，每天2次）治疗原发病。入院第6天（3月10日），胸腹腔积液常规检查示：李凡他试验弱阳性，白细胞总数282.00×106/L，考虑患者有自发性腹膜炎，暂停他克莫司，腹膜透析液中加用头孢他啶抗感染，3 d后复查腹腔积液常规未见异常。入院第11天（3月15日），患者白细胞计数11.22×109/L，中性粒细 胞计数9.02×109/L，尿素11.16 mmol/L，肌酐122.0 μmol/L，ALT 66.7 U/L，AST 27.1 U/L，总蛋白38.1 g/L，白蛋白17.7 g/L，尿酸无明显异常。自发性腹膜炎好转；加用他克莫司（1.5 mg，每天2次），联合甲泼尼龙片（12 mg，每天1次），继续规律腹膜透析。入院第14天（3月18日），患者一般情况正常，准予出院。出院当天检测他克莫司血药浓度，谷浓度为36.08 ng/mL。

患者出院后规律服用保肾、补钙等药物及行腹膜透析治疗，出院第5天（3月23日），出现双下肢水肿，指压凹陷性，伴尿量减少（300～400 mL）。出院第7天（3月25日），以“肾病综合征”再次收治住院。

第2次入院第1天（3月26日），检测他克莫司血药谷浓度为17.70 ng/mL。实验室检查示：尿素20.46 mmol/L，肌酐156.8 μmol/L，ALT 80.3 U/L，白蛋白19.1 g/L。立即停用他克莫司，继续予甲泼尼龙片（12 mg，每天1次）治疗原发病，并请临床药师会诊。临床药师详细询问患者抽血和服药时间，主诉他克莫司在饭后2 h口服，抽血时间在服药前30 min，排除抽血时间因素影响。他克莫司可与经CYP3A5酶代谢的药物发生相互作用，主要有红霉素等大环内酯类抗菌药物、氟康唑及伊曲康唑等唑类抗真菌药物，以及地尔硫、硝苯地平等钙离子拮抗剂［3］。患者目前服用的药物有氨氯地平、卡维地洛，可能对他克莫司血药浓度有影响，影响相对较小，且通常不会导致他克莫司血药浓度大幅上升。与医师沟通，病区其他肾病综合征患者均使用这2种药物，他克莫司血药浓度未见异常升高表现。第2次入院时，患者肌酐156.8 μmol/L，而他克莫司在男性患者中仅不足1%的剂量会以原形排泄到尿中，约93%经粪便消除。药品说明书中提及对于任何程度的肾功能不全者，无需调整初始剂量，故不考虑他克莫司在体内的药物蓄积问题。综合考虑患者可能存在基因变异，送检相关基因检测。停药5 d后，4月1日再次检测他克莫司血药谷浓度为3.8 ng/mL。他克莫司代谢相关基因CYP3A4：A/A野生型纯合子，无明显异常；染色体荧光原位杂交分析（他克莫司用药基因）：58CYP3A5*3（A）-，58CYP3A5*3（G）+，MDR1（3435C）+，MDR1（3435T）+，CYP3A5完全缺失，P糖蛋白部分突变。故给予他克莫司（0.5 mg，每天1次）联合泼尼松（20 mg，每天1次）治疗原发病。服药7 d后，4月8日检测他克莫司血药谷浓度为3.2 ng/mL，调整他克莫司给药方法为早、晚各1次，每次0.5 mg。他克莫司血药谷浓度4月15日为9.72 ng/mL，4月29日为8.0 ng/mL，患者他克莫司血药浓度维持在目标水平，治疗期间诉未腹痛、恶心、头疼、失眠、水肿、乏力等药品不良反应（ADR）。

2 讨论

2.1 患者他克莫司血药浓度不达标原因分析

他克莫司用于肾病综合征，初始剂量为0.05～0.10 mg/（kg·d），每12 h 1次；前6个月调整剂量使目标谷浓度为5～10 ng/mL，后3个月为4～6 ng/mL，逐渐减量，并在12个月后停药［4］。治疗期间应密切监测血药浓度，避免急性肾毒性［5］。他克莫司在不同患者体内的药代动力学存在较大差异［6］，按常规方案给药，可能存在药物谷浓度过高或过低情况，难以有效预防ADR的发生［7］。

遇到患者他克莫司血药浓度检测不达标，可考虑与以下因素有关：1）患者服药的正确性，他克莫司需空腹给药，一般建议餐前至少1 h或餐后2～3 h服用；2）监测血药浓度时是否已达稳态血药浓度；3）是否是给药前30 min采血；4）合用药物是否存在相互作用；5）患者肝药酶的遗传多态性；6）其他如年龄、肝功能等因素。与医师及护理人员沟通后，确认患者按时、正确服药，采血时机合适，故本研究中主要讨论药物相互作用及肝药酶CYP3A4和CYP3A5的遗传多态性。

2.2 肝药酶CYP3A4和CYP3A5的遗传多态性

他克莫司主要通过肠黏膜上皮细胞P糖蛋白转运，在肝脏通过细胞色素P450酶系的CYP3A亚家族进行代谢，产物通过胆汁和粪便排出。他克莫司在肝脏中主要通过肝药酶CYP3A4和CYP3A5进行代谢，其中CYP3A5基因分型是指导他克莫司药物初始剂量的指标［8］。CYP3A5根据内含子3的6986位点密码子（A＞G）突变情况［9］，可将人群分为快代谢型（*1/*1，野生纯合型AA），中代谢型（*1/*3，杂合型AG）及慢代谢型（*3/*3，突变纯合型GG）。本例患者为突变纯合型，初始给药剂量通常要减半。CYP3A5*3在中国汉族人群的突变率为71%～76%［10-11］。

考虑他克莫司属治疗窗狭窄的药物，通过CYP3A5基因分型可判断患者的代谢类型，结合患者基本情况可有效预测他克莫司的初始剂量。用药过程中，应密切监测病情变化、肝肾功能及生化指标，持续监测他克莫司的血药浓度，可有效避免严重ADR的发生。

2.3 药物相互作用

唑类抗真菌药物、钙通道阻滞剂等经过CYP3A酶代谢的药物在与他克莫司合用时，会不同程度地抑制他克莫司的代谢，导致他克莫司体内蓄积，ADR的发生风险升高［12］。本研究中患者联用降压药氨氯地平、卡维地洛对他克莫司血药浓度的影响均相对较小，通常不会导致他克莫司的血药浓度大幅上升。

目前，临床通常合用五酯胶囊提高他克莫司的血药浓度，以减少他克莫司的用药剂量，减少ADR及药品费用。经查阅医嘱，未发现患者服用五酯胶囊，故可基本排除药物相互作用对血药浓度的影响。

2.4 ADR监测

他克莫司可引起急性或慢性肾毒性，尤其是高剂量使用时，可表现为血清肌酐升高、尿量减少等［13］。3月23日，患者出现双下肢水肿，指压凹陷性，伴尿量减少，肾功能检查示尿素20.46 mmol/L，肌酐156.8 μmol/L，考虑可能与他克莫司血药浓度过高有关。与有肾毒性的药物（如氨基苷类、两性霉素B、万古霉素、复方磺胺甲唑、非甾体抗炎药等）联用时，应监测患者的肾功能及他克莫司的血药浓度，必要时减少给药剂量。

他克莫司属免疫抑制药物，患者用药后感染病原微生物的可能性会增加，可能还会加重已有的感染性疾病。第1次入院时，为避免患者腹膜炎加重的可能，及时停用他克莫司。他克莫司为治疗肾病综合征的一线药物，影响其血药浓度的因素较多。对于初次使用他克莫司的患者，可考虑给予他克莫司基因检测，了解患者代谢类型，以便制订个体化的初始给药方案。同时，通过重整处方，结合他克莫司血药浓度监测结果，能及时、有效地调整给药剂量。临床药师通过参与此例患者的临床诊治，提高了医师对他克莫司基因检测指导用药的认识与重视，有助于促进其临床合理使用；同时，临床药师从专业角度关注药物之间的相互作用、基因多态性等，真正实现他克莫司临床的个体化应用，实现药学监护，可减少ADR的发生。