抗血小板药物治疗心血管疾病的研究现状

李 晶，黄 波

（天津航医心血管病医院药剂科，天津 301700）

心血管疾病（cardiovascular disease）在全球范围内是造成患者死亡的主要原因。据统计[1]，全球约有31%的人死于心血管疾病，心血管疾病已经成为社会公共卫生问题。当血管内皮受到损伤，相应部位血小板会活化，随着动脉粥样硬化血栓的形成，造成血管阻塞，甚至多器官功能损伤。目前，临床治疗心血管疾病首选药物保守治疗。抗血小板药物是预防和治疗动脉血栓栓塞性疾病的基础药物，在临床广泛应用[2]。不同抗血小板药物具有其独特的特点、适用范围，如何科学选择、规范用药，是提高抗血小板治疗的关键。基于此，本文对常用抗血小板药物治疗心血管疾病进展、药物联用机制以及抗血小板治疗的问题进行综述，以期为临床合理应用抗血小板药物奠定理论基础。

1 抗血小板药物适应证及临床应用

1.1 环氧化酶（COX）抑制剂 阿司匹林是经典的COX 抑制剂，具有显著的抗血小板聚集效果，是当前临床抗血小板治疗的首选药物。研究显示[3]，阿司匹林的抗血小板作用是通过进入机体后的代谢产物而实现的，即降低COX 活性，以抑制血栓烷A2（TXA2）生成，从而发挥抗血小板聚集和释放的作用，且还可减少血管内皮细胞酸。研究证实[4]，阿司匹林长期给药可降低约25%的严重心血管事件。阿司匹林的主要适应证为：慢性病人群的一级预防；心肌梗死的二级预防；急性冠状动脉综合征。许丹等[5]给予原发性高血压、糖尿病、早发心脑血管疾病家族史等患者口服阿司匹林（74～100 mg/d）治疗，结果显示该类人群心血管疾病发生率显著降低，且总死亡率降低约22%。该结论进一步证实，慢性病患者建议使用小剂量阿司匹林，以预防心血管疾病，降低相关疾病死亡率。但是在临床应用过程中，必须进行个体化评估。对于急性冠状动脉综合征患者，临床推荐阿司匹林给药剂量为100 mg/d。对于急性，需要立即获得抗血栓效果，需要增加阿司匹林给药剂量为300 mg（嚼服肠溶或口服水溶性），该方法可使TXA2 依赖性血小板聚集情况得到迅速、彻底的抑制[6]。总之，阿司匹林不仅可作为一线抗血小板药物，还可用于心脑血管疾病的一级和二级预防。

1.2 血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂 临床常用的血小板膜ADP 受体抑制剂包括氯吡格雷、噻氯匹定，两种药物均属于噻吩并吡啶衍生物，但是其结构存在差异。从分子方面来看，噻氯匹定比氯吡格雷少一个羟甲基团。氯吡格雷临床应用的有效性、安全性方面可能会更显著。杨靖等[7]研究发现，血小板膜ADP 受体抑制剂代谢产物会与血小板膜表面ADP 受体（P2YAC）发生不可逆结合，从而使ADP阻断腺苷酸环化酶抑制作用。唐芸[8]的研究观察了氯吡格雷的临床效果，结果显示氯吡格雷具有显著的抗血小板作用，但给药后不良反应发生率较高，常见的有血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、白细胞减少、血小板减少等，治疗安全性欠佳。分析认为可能是由于氯吡格雷属于前体药物，需要通过肝脏代谢的活性代谢产物才能发挥作用。但是个体差异遗传多态性可能影响氯吡格雷的反应变异性，从而影响治疗效果，并且可能增加临床治疗风险。普拉格雷是新型血小板ADP 受体抑制剂，其作用与氯吡格雷相似，但应用安全性更佳，给药后临床不良反应发生率低于氯吡格雷。可能是因为普拉格雷不需要肝脏代谢，且不受基因多态性影响。研究认为[9]，替格瑞洛（180 mg）与氯吡格雷（600 mg）的抗血小板作用存在差异，相对而言替格瑞洛起效时间短，抑制血小板聚集作用更强，不良反应发生率更低。替格瑞洛抗血小板治疗效果更显著，且起效快速，不良反应少，相对氯吡格雷具有更高有效性和安全性。临床对于ST 段抬高型急性冠脉综合征患者，高危出血风险、禁忌证或无危及生命的出血患者，推荐选择普拉格雷（首次剂量为60 mg，次日起增加10 mg）用于病变情况明确和拟行PCI 术治疗患者，尤其是合并糖尿病患者获益更显著[10]。对于非ST 段抬高型心肌梗死无出血高风险患者可给予每天180 mg 的负荷剂量，以90 mg/d 维持治疗。对于存在短暂性脑缺血病史等高出血风险的患者，普拉格雷负荷剂量后（首次剂量为60 mg），以10 mg/d维持治疗[11]。对拟行PCI 的ST 段抬高型心肌梗死无出血高风险患者，替格瑞洛负荷剂量后，以每天90 mg 维持。存在高出血风险且拟行直接PCI 术治疗患者，负荷剂量后，以10 mg/d 维持治疗[12]。而对于急诊冠状动脉旁路移植术患者，术前至少停用替格瑞洛24 h，拟行冠状动脉旁路移植术患者，术前至少停用替格瑞洛5 d。

1.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂会在血小板活化后形成粘附分子受体，从而促进血小板聚集，为血栓形成创造条件。临床通过给予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，可有效阻断纤维蛋白原配体与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体结合过程，最终抑制血小板聚集，预防血栓的形成[13]。临床常用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂有阿昔单抗、埃替非巴肽、替罗非班，以上药物均具有其各自的特点。阿昔单抗属于不可逆性血小板抑制剂，可在血小板整个生命周期发挥作用。埃替非巴肽属于合成环钛，对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体具有可逆性抑制作用，且起效快、选择性高。替罗非班可与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体竞争性结合，发挥竞争性抑制效果，但是药效仅维持4 h，进一步提示其抗血小板效果具有可逆性[14]。目前，临床已经达成的共识指出，冠状动脉造影现时有大量血栓，且慢血流，无复流和新血栓并发症急性患者，可给予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂。同时拟行PCI 治疗的高危、但出血风险较低患者，术中冠脉内推注替罗非班，间隔5 min 给药，总量不超过2250 μg。如果准备6 h 给予至少300 mg 氯吡格雷负荷剂量时，则不使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂[15]。目前该类药物仅限于PCI 术后的冠状动脉疾病患者，并且主要是存在大血栓或血流较慢时的救助药物。

1.4 凝血酶抑制剂 凝血酶属于蛋白质，具有多种生物功能，在机体中参与止血、血栓的形成过程。有研究指出，血小板功能最强激素之一为凝血酶，在血小板粘附[16]、血栓初期形成。但是待血小板促凝血表面形成，凝血酶产生会减少，从而快速、稳定的生成血栓。凝血酶活化血小板主要通过G 蛋白偶联的蛋白酶活化受体介导。血小板表达的两种受体包括PAR1 与PAR4，凝血酶可连接、切割这两种蛋白酶活化受体从而激发跨膜信号转导，引起血小板聚集、释放以及膜糖蛋白的一系列改变[17]。目前，正在开发的该类药物主要包括快速可逆的PAR1 受体拮抗剂和可能对出血影响更小的PAR4 受体拮抗剂[18]。但是关于抑制PAR1 与PAR4 可能对血小板以外细胞产生作用尚未明确，这在一定程度上影响了该类药物的研发，且无相关临床试验报道，还需要临床进一步探究。

1.5 蛋白酶激活受体1 拮抗剂 目前，临床研究的口服蛋白酶激活受体1 拮抗剂有Vorapaxar 和Atopaxar，其口服生物利用度良好，半衰期较长[19]。但是对于Vorapaxar 和Atopaxar 临床疗效、改善预后效果等均尚未完全明确，还需要临床试验证实。蛋白酶激活受体1 拮抗剂有望开发成为口服抗血小板药物，该类药物对血小板功能的有效性、安全性目前正在研究中。

1.6 血栓烷A2 受体拮抗剂 血栓烷A2 受体拮抗剂有效克服了阿司匹林不能完全抑制血小板聚集和血栓烷A2 持续产生的缺陷。目前，临床典型代表药物为S18886，其是一种口服选择性S18886 血栓烷A2受体拮抗剂[20]。该类药物作为抗血小板药物对心血管疾病的疗效还处于临床试验阶段[21]。在今后的临床试验中，观察该类药物的有效性、安全性是主要研究方向。

1.7 磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂主要包括双嘧达莫、西洛他唑，西洛他唑主要通过抑制磷酸二酯酶活性，提高血小板内环磷酸腺苷浓度，从而抑制血小板聚集，并促进血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷分泌，在扩张血管的同时，促进末梢动脉血流量。乔月芹等[22]采用西洛他唑治疗物心力衰竭的周围动脉疾病患者，结果显示该药可改善临床症状，并显著增加步行距离。Johnston SC 等[23]研究发现，与阿司匹林相比，长期给予西洛他唑可降低出血风险，且实现二级预防的作用。但有学者指出，西洛他唑与阿司匹林比较，不能降低心肌梗死的复发率。因此，西洛他唑否用于一线治疗或二级预防动脉粥样硬化血栓形成造成的冠状动脉疾病还需要临床进一步研究。

2 药物联用机制

随着临床对心血管疾病发病机制的不断深入研究，抗血小板药物联合应用逐渐成为该类疾病的主要治疗方案，特别是阿司匹林、噻吩吡啶等药物的联合应用，是心血管疾病治疗的主要联合应用方案。但是心血管疾病患者的抗血小板联合治疗方案仍颇具争议。王磊等[24]采用阿司匹林联合氯吡格雷治疗冠心病合并房颤PCI 术后患者，结果显示双抗联合治疗患者血小板聚集率低于常规对照组（P＜0.05），两组凝血功能指标、心血管事件发生率、不良反应发生率基本一致（P＞0.05）。表明双抗药治疗的效果更好，且不会增加不良反应。分析认为可能是由于阿司匹林联合氯吡格雷作用机制不同，前者通过抑制血栓烷，抑制血小板聚集；而后者通过阻止二磷酸腺苷与血小板抗体结合，发挥抗血小板聚集的效果，进一步提升抗血小板聚集效果[25]。同时，联合用药可减少单用阿司匹林给药剂量，从而减少不良反应。总之，抗凝药和抗血小板聚集药物联合治疗的效果更好，且安全性高。目前，临床关于联合用药方案尚无统一标准，亦缺乏采用其他药物替代的明确结论，尤其是对心血管事件预防效果的改善。因此，为了降低二级预防中的出血风险，当前阿司匹林联合氯吡格雷仍然是联合给药的最佳选择方案。今后，临床应加大对其他抗血小板药物联合应用的研究。

3 抗血小板治疗注意问题

3.1 血栓、出血风险的评估 抗血小板治疗的同时，出血风险是客观存在的问题。临床客观评估患者缺血和出血风险，进行个体化抗血小板治疗，使患者达到最佳的风险平衡，获得最大收益，是心血管疾病患者抗血小板治疗的原则[26]。目前，临床常用的非ST段太高型急性冠脉综合征缺血评分法有GRACE 评分和TIMI 评分。出血风险评分有CRUSADE 评分、ACUITY 评分、HAS－BLED 评分[27]。出血和血栓受多种因素影响，并且具有多种相同的危险因素，出血风险越高的患者，血栓栓塞事件风险也相对较高[28]。因此，该类患者接受抗血小板治疗的临床获益可能更大。总之，心血管疾病患者进行抗血小板治疗存在出血风险，临床应科学合理选择治疗方案，预防血栓栓塞事件和出血事件，使患者获得最大受益。

3.2 出血相关并发症处理 抗栓治疗的同时可能并发多种并发症，部分并发症可直接导致患者死亡。临床对于出血局部处理无效时，应立即停止抗栓治疗，并输注新鲜血小板，以逆转抗血小板作用[29]。输注新鲜血小板是临床逆转抗血小板唯一的有效途径。通常确定出血控制后，至少间隔24 h 以上，再次考虑抗栓治疗。

3.3 血小板差异性 血小板差异性是抗血小板治疗的一个关键问题。研究显示[30]，患者在接受氯吡格雷治疗存在显著的个体差异。如2 型糖尿病患者血小板反应性增强，会使抗血小板药物的疗效受到影响。目前，普拉格雷和替格瑞洛的差异性低于氯吡格雷，但是普拉格雷出血风险高，而替格瑞洛应用易发生非冠状动脉搭桥手术相关出血、可诱发呼吸困难，有颅内出血史的患者应禁用。因此，在心血管疾病抗血小板治疗中，应根据患者的实际状况，选择合理、科学的药物，以提高心血管疾病的治愈率。

4 总结

抗血小板治疗是当前心血管疾病的有效手段之一，特别是随着新型抗血小板药物的不断研发，在心血管疾病治疗和预防方面发挥了重要的作用，也进一步提高了抗血小板治疗的有效性及安全性。但是临床用药时，应准确掌握各类抗血小板药物的特点，并依据患者实际情况合理选择抗血小板药物以及给药方案。不仅要关注药物抗血小板聚集的能力，也要重视其出血风险及其他不良反应，寻找更安全、有效的抗血小板给药方案是未来抗血小板药物研究的重点。