扩散磁共振成像技术对帕金森病认知障碍患者海马微观结构的研究

肖 宁，王 红

（新疆医科大学第二附属医院放射科，新疆 乌鲁木齐 830011）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种神经退行性运动障碍性疾病，随着人们对帕金森病的深入了解和研究，认知功能障碍、焦虑、嗅觉减退等非运动症状受到越来越多的关注。帕金森病患者罹患痴呆症的风险很高，在疾病发展过程中，大量患者会出现认知能力下降。在疾病早期发现轻微的认知功能障碍症状，能够尽可能推迟痴呆的发生是目前治疗的重要目标，因此，通过影像学技术和方法在早期找到潜在的神经病理学改变，有助于该病的早期诊断及治疗。既往研究显示[1-3]，海马结构和功能改变与神经系统疾病中的认知功能障碍（cognitive impairment，CI）有关。Györfi O 等[4]研究显示，纹状体多巴胺丢失和海马突触可塑性受损可能导致早期帕金森病患者的认知和情感障碍。海马区的结构MRI 可能有助于明确需要接受早期治疗的患者，从而延缓痴呆的发生[5]。目前用于帕金森病诊断的扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）技术主要有扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）及神经突方向离散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）等。不同的dMRI 技术各有其特点，但均可为帕金森病的诊断提供参考依据。本文现将对DTI、DKI 及NODDI 技术的原理，以及这些技术在有认知症状帕金森病患者海马微观结构诊断中的应用进行综述，旨在为该病的早期诊断及治疗提供参考。

1 DTI 的原理及其在帕金森病认知功能障碍中的应用

1.1 DTI 的原理 DTI 是弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）的进一步发展，是无创性评价白质纤维束之间联系及其病变的一种技术。自1994年提出以来，DTI 已被成功地用于评估中枢神经系统内神经组织的结构和功能变化[6]。DTI 以三维重建形式显示神经纤维束的走形、方向、排列等，间接地反映了大脑白质微结构的完整性和连通性[7]。4 个常用的DTI 量化指标包括部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity，MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）和相对各向异性（relative anisotropy，RA），其中FA 值是最常用的参数。因为DTI 可以准确地反映脑白质纤维束的解剖结构，所以当白质纤维束和任何神经元由于退行性改变、炎症或血管病变等原因被破坏时，其相应的FA 值下降[8]。

1.2 DTI 在帕金森病认知功能障碍中的应用 DTI 主要用于评估帕金森病认知功能障碍患者大脑白质纤维束的改变，通过白质纤维束的变化，为帕金森病患者的早期诊断提供有力的参考依据。Bledsoe IO 等[9]研究显示，DTI 测量胼胝体的脑白质微结构异常，可能通过干扰跨半球和胼胝体皮质投射的信息传递而导致帕金森病认知功能障碍，说明DTI 指标与认知功能表现的相关性较强。陈旭辉等[10]使用DTI 检测帕金森病患者海马体的FA 值的变化，结果显示帕金森病患者海马FA 值低于正常组，因此推测利用DTI 检测海马体的FA 值具有研究帕金森病认知功能障碍的应用前景。帕金森病认知功能障碍患者早期可表现为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）。Wen Q 等[11]研究显示，MCI 组FA 值显著下降和径向扩散率（radial diffusivity，RD）增加，提示患者海马旁扣带回的显微结构被破坏，海马旁扣带束连接海马和其他脑区，因此与MCI 高度相关，其微结构破坏可能会影响海马的结构和功能，进而产生相应的临床症状。

2 DKI 的原理及其在帕金森病认知功能障碍中的应用

2.1 DKI 的原理 DTI 技术假设组织内的水分子扩散符合高斯分布，其扩散不受限制；但随着扩散时间的延长，细胞膜等屏障限制了水分子的扩散，使扩散剖面不再保持高斯分布。DKI 作为DTI 的发展和延伸，引入了非高斯分布模型，能更好地了解组织微结构。DKI 的主要参数包括平均峰度（mean kurtosis，MK）、轴向峰度（axial kurtosis，AK）、径向峰度（radial kurtosis，RK）、峰度各向异性分数（fractional anisotropy of kurtosis，FAk）。AK 值是沿轴突方向的峰度，RK值是垂直方向的峰度，MK 值是所有方向扩散峰度的平均值[12-14]。

2.2 DKI 在帕金森病认知功能障碍中的应用 DKI是一种无创性评价脑白质纤维走行方向的有效方法，不仅可以观察脑白质纤维束的空间方向性和完整性，还可反映细胞微结构的异质性和不规则性，与DTI 技术比较，其能更深入的了解组织特征[15]。刘东涛等[16]应用DKI 对伴脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）的MCI 患者的海马区，以及嗅皮质区的研究结果显示，与无MCI 组比较，MCI 组左侧海马区MK 值、AK 值显著降低，MD 值、RD 值显著升高，说明认知功能障碍可以改变海马的结构和功能，并且DKI 的相关指标可以反映海马结构的改变。Sejnoha Minsterova A 等[17]通过研究帕金森病的特异性峰度变化模式，评价了DKI 在健康者与认知功能正常的帕金森病、伴有MCI，或不伴有MCI 的帕金森病之间的鉴别作用，结果显示认知功能正常的帕金森病患者灰质结构的峰度增加，认知功能障碍的帕金森病患者白质完整性受损，表明DKI 在帕金森病诊断中具有较好的应用价值。

3 NODDI 的原理及其在帕金森病认知功能障碍中的应用

3.1 NODDI 的原理 NODDI 是一种新兴且实用的dMRI 技术，在2012 年由Zhang H 等[18]提出，可用于探测神经元轴突和树突微观结构。在临床应用中将这些指标映射到整个大脑，为了解大脑发育和各种疾病提供了新的途径。dMRI 是一种通过水分子在组织中扩散的微米级位移，评价脑微结构的复杂性和完整性、轴索顺序、密度和髓鞘化的有力工具[19]。NODDI 基于细胞内外水分子不同的扩散模式，加入了脑脊液隔室，建立了一种专门区分3 种微结构环境的三室生物物理模型，其特征是每个脑体素的扩散是细胞内、细胞外和脑脊液成分的结合[20]。首先，将细胞内室试图捕捉神经纤维膜和髓鞘模拟成一组有限制的扩散，且呈非高斯位移分布的特点；其次，细胞外室主要是捕捉神经突起周围的空间，由神经胶质细胞和胞体组成，将该空间中的扩散建模为受阻碍的高斯各向异性扩散；最后，将脑脊液室模拟为各向同性扩散。DTI 仅能评估脑白质的结构，对灰质微观结构的敏感性差。而NODDI 同时包含了高斯各向同性及高斯各向异性模型，因而将扩散成像应用从脑白质扩展到了脑灰质的微观结构[21]。NODDI 能够单独分析神经突密度和纤维方向离散度，而这两种因素又是影响FA 值的主要因素，因此NODDI 不仅能够解决DTI 的局限性，还提供了对与疾病或发育引起变化相关的微结构细节和潜在机制的全面分析。

NODDI 是在细胞内、细胞外和脑脊液扩散模型的基础上发展起来的，具有从多层扩散磁共振成像数据中提供有用微结构指标的独特优势，其主要参数包括神经突密度指数（neurite density index，NDI）、方向分散指数（orientation dispersion index，ODI）、细胞内体积分数（intracellular volume fraction，Vic）和各向同性体积分数（volume fraction of isotropic molecule，Viso）。NDI 代表基于细胞内扩散的轴突和树突密度；ODI 可量化细胞内神经元离散度，反映了结构变化的复杂组合，包括轴索丢失、树突修剪和组织重组；Viso 代表体素内像脑脊液一样自由扩散的水分子体积分数[22]。NODDI 作为一种新兴的能够量化神经突起形态的磁共振技术，在反映神经系统疾病中组织细胞微观结构的改变上提供了新的研究方向和依据，近几年在神经系统退行性疾病中有了较大进展。

3.2 NODDI 在帕金森病认知功能障碍中的应用Radhakrishnan H 等[23]研究发现，虽然大脑有许多与年龄相关认知功能下降的变化，但海马和内侧颞叶其他区域的结构及功能改变，很可能介导了大部分记忆的改变。Viso 和听觉言语学习测验（rey auditory verbal learning test，RAVLT）性能之间的关系是由导致认知功能下降的整体灰质萎缩决定的，其与年龄相关的FD 减少和NDI 增加，可能是导致年龄相关认知功能下降的原因之一。由于年龄的变化，NDI变化可能是导致与年龄相关认知能力的下降的部分原因，如语言召回延迟的情况。

Brueggen K 等[24]做了MCI 向阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的转化研究，结果显示，海马体积的变化较其DTI 扩散参数MD 更占优势，表明脑灰质的萎缩是从MCI 进展到AD 灰质的主要变化。因此，脑灰质的Viso 值可能是预测病情进展的参考指标，可用于监测整个MCI 的进展。Fu X 等[25]纳入了健康对照组、MCI 和AD 患者的研究显示，NDI 对群体差异较敏感，NDI、ODI 和Viso 均与认知评分相关。以上研究结果为帕金森病认知功能障碍患者海马微观结构的改变提供了重要的参考价值。Nazeri A 等[26]使用多壳层扩散加权磁共振成像和NODDI 模型来研究与年龄相关的，对人体灰质（grey matter，GM）神经元结构和密度的影响，发现新皮层ODI 有明显的年龄相关性缺陷，最明显的是额顶叶区；而随着年龄的增长，ODI 在海马和小脑中也有增加。该研究结果与尸检数据非常接近，并为GM微结构中衰老的脆弱性和补偿性神经机制提供了证据，这些机制在体内均具有功能和认知方面的影响。Boros BD 等[27]研究指出，AD 患者树突棘的密度显著降低，并且树突棘的密度与Braak 分级呈负相关，表明树突棘的密度和认知有关。ODI 在灰质中代表树突的复杂性，因此认为ODI 值与认知相关的量表具有较强的相关性。

Kamagata K 等[28]研究发现，NODDI 在帕金森病患者对侧黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNPC）的平均FA 值、ODI 值、Vic 值和对侧壳核的平均ODI 值均明显低于健康对照组，并且SNPC 的ODI 值与病程和UPDRS-Ⅲ呈负相关，对侧SNPC 的Vic 值是诊断帕金森病的最佳参数，其作为预测帕金森病的独立变量具有重要意义。有研究者[29]使用NODDI 和关联独立成分分析（linked independent component analysis，LICA），评估了帕金森病中与神经认知和精神疾病相关白质（white matter，WM）的微结构改变，表明以Vic 值降低为标志的轴突丢失，是帕金森病中与神经认知和精神障碍相关WM病理改变的主要因素。以Vic 值为指标，伴有和不伴有认知功能障碍的帕金森病患者较正常对照组的轴突密度普遍降低，并且伴有认知功能障碍的患者降低较不伴有认知功能障碍的帕金森病患者更广泛，提示Vic 值可作为一个反映帕金森病神经认知和精神障碍相关WM微结构改变的生物标志物。

4 总结

神经退行性疾病的早期诊断对改善患者的预后及延缓病情的进展有重要的意义。以往对于帕金森病认知功能障碍患者的影像研究，多是基于结构磁共振或者是对脑功能连接的改变；将dMRI 技术应用于PD-CI 患者海马微观结构的研究结果提示，DTI、DKI 和NODDI 可以作为评价神经退行性疾病显微结构变化的敏感生物标志物和疾病进展的生物标志物，为探索PD-CI 的病理生理学机制提供更加全面的依据。