吸入性抗菌药物在囊性纤维化长期管理中的应用

陈杰华，郑跃杰，申昆玲，2*

1深圳市儿童医院呼吸科，深圳518038；2首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科，北京 100045

吸入疗法通过吸入气溶胶或药物干粉，给气道黏膜和肺泡输送药物、水分，治疗支气管肺疾病。吸入的药物或水分有以下作用： ①解除支气管痉挛，减轻黏膜水肿。②湿润气道内分泌物，使其更容易被清除。③湿化气道。④通过在气道内沉积而局部给药。糖皮质激素、支气管扩张剂、祛痰药和高渗盐水是常用的吸入药物[1]。使用吸入性抗菌药物可以最大限度地提高靶点浓度和优化药动学/药效学（pharmacokinetic/pharmaco dynamic, PK/PD）指标，同时最大限度地减少毒性研究中的全身性暴露风险。在国外已有囊性纤维化（cystic fibrosis， CF）、非CF支气管扩张以及呼吸机相关性肺炎的治疗研究，其中CF的应用最广泛[2]。目前，在国内吸入性抗菌药物的临床应用较少，但其在下呼吸道感染中的应用已得到了行业广泛关注[3]。

1 吸入性抗菌药物的发展和应用现状

抗菌药物吸入疗法最早见于1946年[4]。20世纪80年代开始了探索吸入性羧苄西林、吸入性多黏菌素等药物治疗CF患者铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，Pa）的感染或者定植研究。近20多年来，已有多个用于呼吸道给药途径的吸入性抗菌药物制剂在国外上市[2，5～6]：美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别于1998年和2010年批准了妥布霉素吸入溶液和氨曲南吸入溶液；近10年来EMA先后批准了多黏菌素吸入溶液、左氧氟沙星吸入溶液和阿米卡星脂质体吸入混悬液。这些药物主要被批准用于治疗CF患者合并Pa感染，临床也用于非CF相关的支气管扩张、院内感染性和呼吸机相关性肺炎。在美国，妥布霉素吸入溶液是CF患者合并Pa定植和急慢性感染的一线治疗药物[6]，被批准用于6岁以上CF患者。虽然6岁以下患儿的数据有限，但也推荐使用同样的剂量。多黏菌素吸入溶液未在美国上市，在欧洲国家广泛用于治疗CF患者的慢性Pa感染。吸入性氨曲南被FDA和EMA批准用于CF患者的Pa感染，常联合多黏菌素或妥布霉素作为慢性Pa感染的三线治疗[5]。左氧氟沙星吸入溶液在欧洲国家用于18岁以上CF患者的慢性Pa感染。吸入性阿米卡星用于非结核分枝杆菌肺病的治疗。除了通过雾化器吸入抗菌药物溶液，近年来，在国外也有经手持吸入抗菌药物干粉上市，如妥布霉素干粉吸入剂、多黏菌素干粉吸入剂。

目前，国内尚无吸入性抗菌药物制剂，某些抗菌药物注射液的说明书列有经气道局部应用方法，如硫酸妥布霉素注射液、注射用多黏菌素E甲磺酸钠、注射用两性霉素B和异烟肼注射液。2021年发布的《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》[7]推荐吸入性妥布霉素或多黏菌素等药物治疗CF、痰培养Pa阳性的稳定期中重度非CF支气管扩张症以及辅助治疗多重耐药革兰阴性菌所致的呼吸机相关肺炎。但临床上，儿科极少有应用吸入性抗菌药物的研究。

2 吸入性抗菌药物在CF管理中的地位

CF是欧美国家最常见的呼吸系统单基因病，由于囊性纤维化跨膜传导调节因子功能障碍导致氯离子和钠离子跨分泌性上皮转运障碍，引起支气管、胆道、胰腺、肠道和生殖系统产生稠厚而黏滞的分泌物。肺部感染是CF患者发病和死亡的主要原因[8]，治疗涉及抗菌药物应用、胸部理疗、促进分泌物清除的药物以及抗炎药物等，其中抗菌药物治疗的进步是近几十年来CF患者生存改善的重要原因。

Pa是CF最重要的呼吸道病原菌，是肺病急性加重、肺功能加速恶化和生存率降低的独立危险因素。吸入性抗菌药物治疗CF合并Pa感染，可降低细菌载量、改善肺功能，尤其以妥布霉素吸入溶液的研究为最多[9]。Cystic Fibrosis Foundation pulmonary guideline[6]推荐首次检出 Pa时给予根除治疗，即妥布霉素吸入溶液（300mg/次，bid），连续28天。对于Pa慢性感染者，推荐长期、周期性吸入妥布霉素溶液，用药28天、停药28天交替进行，从而减少Pa菌量以减弱其影响。在欧洲国家，吸入性多黏菌素应用更广泛[5]。2020年，英国国家医疗服务体系（National Health Service，NHS）发布了Clinical guidelines: care of children with cystic fibrosis[10]，推荐多黏菌素吸入溶液用于慢性Pa感染的一线治疗；二线治疗是周期性应用妥布霉素吸入溶液联合多黏菌素吸入溶液，用于有明显肺部症状和肺功能下降的慢性Pa感染的CF患者；三线治疗是周期性应用氨曲南吸入溶液联合多黏菌素吸入溶液，或氨曲南吸入溶液联合妥布霉素吸入溶液，用于二线治疗后仍有肺功能的逐步丧失（第1秒用力呼气容积预测值下降超过2%），或仍继续发生需要静脉用药的肺病急性加重（每年超过2次）患者。

金黄色葡萄球菌在Pa患者的检出率逐年上升，已成为CF婴儿和儿童最常检出的呼吸道病原菌。口服氟氯西林或阿莫西林克拉维酸钾是首选治疗。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA）慢性感染可致肺功能下降和死亡风险增加，首选治疗为口服利福平+复方新诺明；有效的静脉用抗菌药物是注射用替考拉宁、注射用盐酸万古霉素和利奈唑胺葡萄糖注射液。Dezube等[11]通过随机对照研究吸入万古霉素治疗MRSA的慢性感染；NHS将其作为MRSA慢性感染的升级治疗方案之一[10]。CF患者的其他呼吸道病原菌，如嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌和非结核分枝杆菌的治疗主要使用口服和静脉药物，吸入性阿米卡星是非结核分枝杆菌肺病的治疗药物之一。

3 我国CF的诊治现状和管理困境

Pa同样是我国CF患者最常见的呼吸道病原菌，检出率达到 60% 以上[12～13]。然而，国外 CF 指南[5～6]推荐的抗Pa感染药物，如氨基糖苷类、喹诺酮类和多黏菌素等抗菌药物，因其潜在的药品不良反应，在我国儿科临床应用受限；而国外指南推荐的、CF患者广泛应用的吸入性抗菌药物制剂，如多黏菌吸入溶液和妥布霉素吸入溶液，尚未在国内上市。这使得我国的CF患者在合并Pa定植或感染时，临床医生很难遵循指南选择推荐的药物进行治疗。缺乏有效的干预和规范管理，可引起CF患者持续的呼吸道症状、频发的肺病急性加重、肺功能加速恶化，最终进展到需要肺移植甚至死亡，严重影响生存质量和疾病预后。

使用妥布霉素吸入溶液治疗CF患者的Pa，可能是现阶段我国抗菌药物可及性情况下的一种合理的、暂时的替代。硫酸妥布霉素注射液说明书列有气道局部用法，也被收录于我国《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》[7]。既往研究表明[14]，对于CF患者的Pa感染，持续雾化吸入80mg硫酸妥布霉素注射液的效果不劣于妥布霉素吸入溶液的标准治疗。因妥布霉素吸入溶液可能引起支气管痉挛，在首次吸入治疗时应评估气道反应性，必要时可在每次吸入前使用支气管扩张剂。但有相关研究表明[15]，与妥布霉素吸入溶液相比，吸入含抗氧化剂和防腐剂的硫酸妥布霉素注射液未明显增加气道痉挛的风险。Chen等[13]报道硫酸妥布霉素注射液长期、周期性雾化吸入治疗31例CF患儿，均未出现不良反应。而实际临床应用中，由于药物价格和医保支付的原因，在欧美部分国家，也会有相当比例的CF诊所实际选择硫酸妥布霉素注射液用于吸入治疗，而此方法的有效性、安全性和其对Pa药物敏感性的影响等问题仍有待更充分的研究[16]。

4 展望

2018年，5部门制定的《第一批罕见病名录》[17]共计收录了121 个病种，肺囊性纤维化（pulmonary cystic fibrosis，PCF）就是其中之一。随着对疾病认识的不断提高和基因诊断技术的广泛应用，我国2016～2020年报道的CF病例数量超过了2015年之前的总和[12]。现阶段，临床医生应加强相关指南的学习[18]，关注吸入性抗菌药物在CF长期管理中的应用。在不久的将来，管理CF等慢性肺疾病可能会成为儿童呼吸专科医生的重要工作。截至目前，国内已有医药企业申报生产妥布霉素吸入溶液，这将为我国CF患者的规范管理提供有力保障。吸入性抗菌药物对成人非CF相关的支气管扩张也有一定治疗作用[19]，但在儿童患者中研究较少，目前还没有吸入性抗菌药物通过FDA批准应用于非CF相关的支气管扩张。期待将来，在我国开展更多的吸入性抗菌药物治疗CF和非CF相关的支气管扩张合并Pa感染的随机对照研究，为临床合理用药提供参考依据。