肺肉瘤样癌的靶向治疗进展

邓明明综述 柏玉举审校

目前针对肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC)尚无标准的诊疗指南，临床治疗方法多参照其他非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，手术治疗是其首选治疗方法，但即使达到完全切除，复发率也高达51.6%[1]。放化疗应用于PSC的疗效尚有争议，多数研究认为，PSC对放化疗不敏感[1-3]，因此，为PSC患者寻求更有效的个体化治疗方案十分必要。近年来，NSCLC在基因测序和靶向治疗方面取得了相当大的进步，针对PSC的分子表达谱和基因突变也积累了大量数据。大多数研究认为，在PSC中TP53、KRAS、MET等都是最为常见的突变基因，Ros1、NF1、BRAF等也有较多报道，这些基因都可能是PSC的致癌因素和潜在的治疗靶点[3-8]。此外，文献报道的程序性死亡蛋白配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)阳性率在PSC患者中高达45%，其中24%为 PD-L1 高表达，且在不同的研究队列，大部分患者都具有MSI-H及较高的肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)[8- 9]，这为PSC患者使用免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)提供了理论依据。但PSC的相关临床研究仍局限于单一机构队列观察、回顾性研究，以及少数可信度欠佳的前瞻性研究，文章拟对近年来PSC的靶向治疗研究进展进行综述。

1 概述

根据2015年世界卫生组织(WHO)的最新分类，PSC被定义为包含肉瘤或肉瘤样成分的NSCLC，占所有肺癌的0.1%～0.4%[10]。它是起源于相同原始上皮，经上皮—间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化性癌,包括多形性癌(含≥10%的梭形细胞和/或巨细胞，或只含有巨细胞或梭形细胞) 、巨细胞癌(多形的多核和/或单核肿瘤性巨细胞构成)、梭形细胞癌(几乎全部由梭形肿瘤细胞构成)、肺母细胞瘤(含有胚胎型上皮成分和原始间叶基质)和癌肉瘤(癌和肉瘤构成)5种亚型[5,10]。PSC好发于老年男性及吸烟者，其临床表现缺乏特异性，主要为咳嗽、咯血、胸痛等呼吸道症状，且小活检或细胞学检查常导致漏诊及误诊，诊断依赖于手术标本及免疫组化，导致其诊断相对困难[3,11]。与其他类型NSCLC相比，PSC侵袭性更强，预后更差，大多数患者就诊时已处于疾病的中晚期，中位总生存期(overall survival,OS)为8个月，2年、3年和5年OS率分别为26.3%、22.1%和18.1%[2-3]。

2 基于不同分子特征的靶向治疗

2.1 MET外显子14跳跃突变 近年来MET基因突变在NSCLC的诊治中备受关注。MET基因突变主要包括MET 14外显子(METex14)跳跃突变、MET蛋白过表达和基因扩增，其中METex14跳跃的突变频率在PSC中高达20.8%，具有该突变的晚期PSC患者无病生存期较阴性患者显著缩短，该突变可能是PSC患者的不良预后因素之一[12]。目前，针对MET基因突变且已经上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)主要包括克唑替尼、卡博替尼、特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼。一项关于赛沃替尼治疗具有METex14跳跃突变肺癌患者的临床研究纳入了25例PSC患者，研究结果显示，PSC患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)高达40%，中位缓解时间为17.9个月，中位PFS为5.5个月，且治疗相关不良反应多为1～2级，这提示赛沃替尼在PSC患者中具有较好的疗效及安全性[13]。基于此项研究成果，赛沃替尼已获国家药品监督管理局批准上市，为PSC患者提供了新的治疗选择。另有一项Ⅰ期单臂研究(NCT01324479)中4例具有 METex14 突变的 PSC 患者经卡马替尼治疗后病情均达到了稳定(stable disease，SD)或部分缓解(partial response，PR)[14]，这提示卡马替尼也是PSC患者可考虑的药物。在一项纳入298例METex14 突变的晚期 NSCLC 患者的研究中，有8例患有 PSC并接受克唑替尼治疗，疾病控制率(disease control rate,DCR)高达100%[15]，并且越来越多个案报道提示克唑替尼治疗METex14跳跃突变的PSC患者疗效显著，安全性佳[7]。因此，针对METex14跳跃突变的靶向治疗是PSC患者值得考虑的选择，患者应积极完善基因检测并尝试靶向治疗。

2.2 EGFR突变 关于PSC的EGFR突变率争议较大，不同研究的突变范围在8.8%～37.5%，亚洲人群队列的突变率通常高于白人队列[6,11]。EGFR -TKI是NSCLC患者使用最广泛的靶向药物，但应用于PSC的临床数据多来自个案报道。有文献报道2例EGFR突变阳性的Ⅳ期患者只接受吉非替尼靶向治疗，仅1例患者达到PR，中位OS为13.2个月[11]。Weng等[15]报道了2例接受EGFR-TKI治疗的PSC患者，1例接受吉非替尼一线治疗后获得了超过13个月的PFS；另1例患者接受埃克替尼治疗1.5个月后达到PR，但PFS仅为4.3个月。迄今为止，尚无前瞻性临床试验研究靶向EGFR突变对 PSC 患者的影响。

2.3 ALK突变 尽管ALK 突变的整体发生率明显低于EGFR突变，但接受针对ALK 突变靶向治疗的进展期NSCLC患者的PFS得到显著改善，NCCN指南明确提出应对NSCLC患者常规进行ALK基因检测。ALK突变在PSC中较少见，该突变可能更易发生在不吸烟、较年轻或肿瘤组织具有腺癌成分的PSC患者[16]。牛海涛等[17]报道的82例PSC患者中ALK融合发生率为10.7%，接受克唑替尼治疗后ORR为89%,5年OS率高达88.9%。同时，有个案报道提示ALK阳性的PSC患者接受阿来替尼口服治疗后反应良好[18]，但1例ALK重排阳性的晚期PSC患者先后接受二线克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼靶向治疗病情却持续进展[19]；Gendarme等[20]也报道了1例伴有EML4-ALK 融合的患者接受阿来替尼一线治疗后疗效有限。PSC发生ALK突变的患者接受靶向治疗能否像其他类型NSCLC患者一样获益尚不确定。

2.4 PHF20-NTRK基因融合 Ge等[21]在1例复发PSC患者的肿瘤组织中发现PHF20-NTRK基因融合，并认为该蛋白可能促进了术后PSC的复发。近年来NTRK抑制剂如拉罗替尼、恩曲替尼及Taletrectinib在NTRK融合阳性实体瘤患者中表现出了较高的缓解率和持久的应答，但尚未见应用于PSC患者的报道，NTRK抑制剂在PSC中的治疗价值值得进一步探索。

2.5 BRAF突变 BRAF突变是多个实体瘤的重要治疗靶点之一，其抑制剂达拉非尼、曲美替尼已批准用于NSCLC的靶向治疗。Schrock等[6]使用维莫非尼治疗1例BRAF V600E突变的晚期PSC患者，治疗2个月时胰腺和腹膜转移灶显著减少，PFS长达19个月，PSC患者或许能从针对BRAF V600E突变的靶向治疗中获益。

2.6 POT1突变 有文献报道，在184种肿瘤中，POT1突变在PSC中最常见，并且83%的POT1突变均位于OB1/OB2域中，在其他肿瘤类型中未发现这种富集现象。OB1/OB2域功能异常导致异常的ATR活化，提示ATR-TKI在PSC中可能具有治疗价值[22]。此外，Shen等[23]的研究结果表明，在POT1致病性突变的实体瘤中，TMB明显高于假定为良性POT1突变或缺乏POT1突变的肿瘤，因此，POT1突变状态在预测PSC患者对免疫治疗的反应性也值得进一步研究。

3 抗肿瘤血管生成靶向治疗

血管侵犯是PSC的典型特征和预后不良的因素[4]，因此抗血管生成治疗对PSC来说可能是极具潜力的治疗方法。HOT1201研究对比了铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗PSC患者的疗效，结果显示，单纯化疗组的中位PFS和中位OS分别为1.2个月和7.9 个月，而化疗联合贝伐珠单抗组患者为4.2个月和11.2个月[24]，提示化疗联合贝伐珠单抗可考虑作为 PSC的一线治疗选择。此外，有研究使用阿帕替尼治疗21例PSC患者，ORR为14.3%，DCR为47.6%，表明阿帕替尼能一定程度上延缓PSC肿瘤进展，但中位PFS仅1个月，中位OS仅4.6个月，较阿帕替尼应用于其他类型NSCLC(中位PFS 4.2个月，中位OS 6.0个月)明显较短[25]。另有研究对4例PSC患者采用重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗治疗，结果显示ORR为50%，DCR为75%，中位OS和 PFS分别为12.5个月和4.5个月，较单纯化疗疗效有所改善[11]。Kong等[26]报道了3例一线白蛋白紫杉醇加卡铂联合阿帕替尼治疗晚期PSC的病例，但长期疗效并不理想。以上数据均提示抗血管生成治疗联合化疗能在一定程度上控制肿瘤进展，但并不能显著改善晚期或复发PSC的生存期，并且抗血管生成治疗单独应用于PSC的疗效仍有待研究。

4 靶向EMT及其转录因子Twist1

PSC的癌和肉瘤成分具有共同的遗传起源，EMT的激活在其发生发展中发挥了重要作用[8, 27]。研究表明，达沙替尼可以抑制TGF-β介导的EMT，从而恢复肺癌对EGFR抑制剂的耐药性，并且根据分析和生物信息学预测，该药物具有抑制PSC细胞增殖的潜力，能够降低PSC的侵袭性[28]；目前已有临床试验应用达沙替尼治疗NSCLC并获得阳性结果，以后也极可能应用到PSC中。此外，Liu等[27]报道了EMT转录因子Twist1在PSC中的表达，Twist1可促进肿瘤细胞的可塑性，有助于血管生成拟态形成，并且其表达与PSC较差的OS相关，极可能是调节PSC侵袭性的分子机制，有望成为抑制PSC血管生成和转移的新型治疗靶点。

5 免疫检查点阻断剂

近年来免疫治疗在NSCLC的治疗中占据了举足轻重的地位，也为PSC带来了新的治疗理念。一项Ⅱ期研究使用度伐利尤单抗和曲美木单抗联合治疗复发或转移的PSC患者，ORR为26.7%，中位缓解时间为10.3个月，最常见的不良反应是瘙痒和皮疹，仅2例患者因≥3级的不良反应停止治疗，较单纯化疗治疗PSC疗效改善明显，安全性佳[29]。Toyozawa等[30]进行了2项PD-1抑制剂治疗PSC的单臂、多中心Ⅱ期试验(NCCH1603、NCCH1703)，其中NCCH1703试验对22例PD-L1表达≥50%的PSC患者使用帕博利珠单抗单药治疗，ORR和DCR分别为68.2%和81.8%，提示对不能耐受化疗的PD-L1高表达的PSC患者来说，PD1抑制剂单药治疗是值得选择的方案。NCCH1603对13例复发PSC患者进行纳武利尤单抗单药二线治疗，ORR和DCR分别为30.8%和53.8%，但因患者获益较有限该试验已提前终止。在一项汇集队列中，48例晚期 PSC患者应用ICIs治疗后达到PR或CR，14例患者达到SD，2年OS率为24.3%，PFS为7.0个月。该分析还表明，与 PD-L1<1% 的PSC患者相比，PD-L1≥1%的患者更具有生存优势，PFS分别为14.4个月和2.7 个月，而且随着PD-L1表达增加，达到DCR的患者比例也增加，这提示PD-L1表达可预测免疫治疗对晚期 PSC的疗效[31]。Domblides等[32]回顾性评估了37例PSC患者，所有患者在接受铂类化疗后使用以纳武利尤单抗为主的ICIs作为二线及以上的治疗；最后该研究比较了化疗联合ICIs和仅接受铂类化疗的治疗效果, 结果显示2组的ORR分别为40.5%和29.7%, DCR分别为64.9%和56.8%，且联合治疗组的OS显著延长。目前，还有其他关于ICIs应用于PSC的研究正在逐步开展，如NCT02834013、NCT04224337，此外，越来越多的个案报道提示PSC患者对免疫治疗表现出高反应率及良好的安全性[33]。ICIs为PSC患者提供了更多的治疗选择，随着其临床可及性的提高及对免疫治疗研究的深入，未来的免疫疗法将更加精准，希望能为更多的PSC患者带来好消息。

6 靶向其他与耐药相关靶点或通路

6.1 FA通路 大多数PSC患者会出现化疗耐药性，这也是预后不良的重要因素之一。Ali等[34]发现，FA通路在PSC中特别丰富，该通路常发生在吉西他滨和顺铂等DNA交联剂引起的DNA损伤后，其上调与获得的顺铂耐药性有关，FA通路在PSC中的富集可能解释了PSC对铂类化疗较不敏感的原因，并可能以此为基础提出新的治疗策略。

6.2 KRAS突变 KRAS突变是PSC最常见的驱动基因之一，发生率达14%～34%。KRAS突变与NSCLC靶向治疗药物耐药相关已被证实，Chen等[35]报道了1例KRAS突变和ALK重排共存的晚期PSC患者接受克唑替尼治疗后疾病快速进展，提示KRAS突变与PSC的不良预后和耐药有关。目前KRASG12C抑制剂包括阿达格拉西布、索托拉西等已相继进入临床试验，但尚未在临床普及，也未见针对PSC患者的KRAS突变靶向治疗的报道。

6.3 MDM2扩增和STK11突变 Qin等[8]在6例PSC患者中检测到2例MDM2扩增和1例STK11突变，两者均已被证明与免疫治疗后的肿瘤进展及原发性PD-1/PD-L1抑制剂耐药性相关。目前AMG-232、APG-115等MDM2抑制剂已进入临床开发阶段，2020年世界肺癌大会上公布了APG-115在携STK11突变的NSCLC临床前模型中可抑制肿瘤生长的试验结果，未来MDM2抑制剂也可能应用于PSC。

7 小结

PSC从手术及放化疗等传统疗法中获益程度有限，临床上应推荐完善基因检测，并鼓励有MET14外显子跳跃、ALK重排等突变的患者尝试靶向治疗，POT1突变、PHF20-NTRK1融合蛋白等新型靶点的临床价值值得进一步探索。PD-1及PD-L1抑制剂在PSC患者中显示出延长生存期和可控制毒性的临床优势，其治疗效果远优于传统放化疗，是值得考虑的治疗选择。由于血管浸润是PSC的典型特征，联合应用抗血管生成疗法可能使患者受益。目前PSC患者接受靶向治疗的时机、优势人群、最佳药物的选择均需进一步探索，其最佳诊疗管理策略仍需大量前瞻性研究证实，期待更多的临床试验数据来指导PSC实施个体化的治疗策略。