β受体阻滞剂致性功能障碍的研究进展

刘亚婷

天津市北辰医院临床药学 300400

β受体阻滞剂主要用于治疗心血管疾病[1]，如高血压和心绞痛等。我国大约61.1%的稳定型心绞痛患者在使用β受体阻滞剂治疗。为了达到疾病控制的良好效果，心血管疾病患者可能需要长期或者终身服药，在此过程中或多或少存在着药物不良反应，β受体阻滞剂表现出多种药品不良反应，最常见的包括支气管痉挛、心力衰竭、胃肠道症状、长期低血糖、体重增加、高血糖、心动过缓、心脏传导阻滞和性功能障碍。性功能障碍发生的原因很多，例如长期熬夜、酗酒等不良生活习惯，紧张、恐惧等社会心理因素，心血管药物、精神药物、麻醉剂等药物的影响均可引起性功能障碍[2]。许多研究表明，性功能障碍在接受治疗的高血压患者中比未经治疗的患者中更为常见，而包括β受体阻滞剂在内的抗高血压治疗可能是这种不良反应的原因[3]。本文将不同β受体阻滞剂的差异进行总结，同时将其对性功能的影响进行分析，以期为临床用药提供参考。

1 不同β受体阻滞剂的差异性

β肾上腺素能受体在心肌细胞中表达，由交感神经突触释放的去甲肾上腺素或循环儿茶酚胺激活。它们相应的受体有三种亚型，即β1、β2和β3。根据其药理特性，β受体阻滞剂分为三代[4]。尽管这类药物的所有成员都有共同的机制，但它们的具体活性存在一些差异。

第一代β受体阻滞剂的代表药物是普萘洛尔。普萘洛尔的非选择性β1肾上腺素能拮抗作用可导致严重的不良反应，与β2受体拮抗作用有关，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的支气管痉挛。此外，由于β2拮抗外周血管系统，普萘洛尔可能增加外周血管阻力[5]。第一代β受体阻滞剂可以通过降低心脏的收缩力和收缩率来降低血压，从而降低心输出量。这些作用机制可用于高血压、心绞痛和心肌梗死后患者。然而，普萘洛尔不适用于糖尿病患者或患有特殊肺部疾病(如哮喘或慢性阻塞性肺疾病)的患者。

第二代β受体阻滞剂的代表药物是美托洛尔。有研究结果表明，美托洛尔在没有抗肥厚作用的情况下，具有抗高血压作用[6]。Cocco G等[7]证明美托洛尔对心绞痛患者也存在有益作用，还观察到在休息和身体评估期间心率和收缩压及舒张压的降低，以及心绞痛发作前总运动时间和运动持续时间的增加。因此，第二代β受体阻滞剂是治疗高血压、心绞痛和充血性心力衰竭的一种有效药物，而且β2受体拮抗作用相关的不良反应风险较小。第三代β受体阻滞剂的代表药物是拉贝洛尔和卡维地洛。拉贝洛尔可以对抗异丙肾上腺素引起的收缩力和心率的增加。除β肾上腺素能拮抗作用外，拉贝洛尔还表现出α1肾上腺素能拮抗作用。卡维地洛不但使收缩压和舒张压迅速降低，同时外周血管阻力急剧下降。Chen J等[8]研究显示卡维地洛可独立于NOS激活而降低血压，同时卡维地洛治疗对这些动物的心肌结构产生抗纤维化和保护作用。Le DE等对卡维地洛与美托洛尔对充血性心力衰竭动物的疗效进行了比较，美托洛尔和卡维地洛均可降低血压，但卡维地洛具有抗肥厚、抗纤维化和促血管生成作用，美托洛尔并未显示第三代β受体阻滞剂所表现出的额外β肾上腺素能效应[9]。总之，第三代β受体阻滞剂对心血管疾病患者有益。此外，还具有血管生成、抗肥大、抗氧化、抗纤维化和抗凋亡作用，从而降低血压，减少心脏重塑，减少内皮和心血管功能障碍。

2 β受体阻滞剂与性功能

现代社会勃起功能障碍(ED)普遍存在，国家社会生活健康调查(NHSLS)显示，18～59岁男性的ED患病率为50%。众所周知，β受体阻滞剂等抗高血压药物会导致性功能障碍，从而影响生活质量、总体幸福感和整体健康。郑霞[10]研究结果显示β受体阻滞剂、利尿剂和钙通道阻滞剂对性功能影响较大，ACEI和ARB对性功能有影响，但无显著差异。β受体阻滞药能轻微增加男性勃起功能障碍的发生率，这种不良反应与药物剂量和β受体阻滞药的选择性有关，具有心脏β受体选择性的药物对男性性功能的影响较小。

Boydak B等[11]对奈比洛尔、阿替洛尔或阿替洛尔+氯噻酮三种方案进行研究，结果表明奈比洛尔与基线基本保持一致，而后两个方案的患者每月平均满意性交次数均有下降。Brixius K等[12]也发现，用美托洛尔治疗12周后，根据国际功能障碍指数量表功能，观察到患有勃起功能障碍史的高血压患者实际上表现出勃起功能下降。相反，服用奈比洛尔的患者没有出现勃起功能的改变。Nurmamedova GS等[13]观察比索洛尔与奈比洛尔对高血压患者的降压疗效发现，此两种高选择性降压药均明显降低收缩压、舒张压及心率。同时两种降压药可以显著增加睾酮和催乳素分泌，减少雌二醇和卵泡刺激素分泌，增强阴茎动脉血流动力学，但并不损伤性功能。李国芬[14]对160例新近诊断高血压的已婚男性患者给予安慰剂4周后，将患者分为实验组和对照组：实验组：120例患者随机、双盲、交叉设计：给予卡维地洛治疗或缬沙坦治疗，共16周，之后给予4周的安慰剂后，患者交换用药再治疗16周；B组单盲设计，40例患者安慰剂治疗共16周。上述两种药物治疗后患者血压明显下降，48%缬沙坦治疗者和46%卡维地洛治疗者血压降至正常，但使用卡维地洛的患者性活动减少明显，所以缬沙坦在性生活质量方面更有优势。Ko DT等[15]对35 000例受试者经过15次试验后发现，β受体阻滞剂的性功能障碍的发生率分别为21.6%，而安慰剂组中的发生率为17.5%。此外，β受体阻滞剂相关男性性功能障碍报道的风险增加(RR 1.22，95%CI 1.05～1.41)。因性行为而退出的风险功能障碍明显增加(RR 4.89，95%CI 2.98～8.03)；但是，每年的绝对风险增加每1 000例患者仅退出2例(95%CI 0～5)。侯丽娜等[16]对男性高血压患者口服氨氯地平联合酒石酸美托洛尔及口服氨氯地平联合缬沙坦两种方案进行研究，结果显示口服氨氯地平联合酒石酸美托洛尔的患者治疗后的勃起功能评分明显低于口服氨氯地平联合缬沙坦组，差异具有统计学意义，而两组间治疗后的性交满意度、达到高潮能力及性欲方面的比较均无统计学差异。因此与应用氨氯地平联合美托洛尔相比，应用氨氯地平联合缬沙坦治疗对患者性功能的影响较小。奈比洛尔的血管舒张作用是通过NO水平的增加介导的，它也与勃起功能障碍患者的有益作用有关。Doumas M等[17]研究了29例高血压患者在用奈比洛尔后，又改用美托洛尔或阿替洛尔治疗6个月，在改用β肾上腺素能拮抗剂后，其中20例患者的勃起功能得到改善，11例患者后来报告勃起功能正常化。Kumar N等[18]研究提示比索洛尔和奈比洛尔治疗高血压的疗效相似。然而，由于奈比洛尔具有额外的血管舒张特性和低性副作用风险，因此它比比索洛尔和其他β阻断剂具有优势。因此，对于正在接受β受体阻滞剂降压治疗的女性患者，如果发生FSD，最好改用奈比洛尔。

3 β受体阻滞剂引起男性性功能障碍的机制

目前β受体阻滞剂导致勃起功能障碍的具体机制还未完全清楚。β受体阻滞剂引起男性性功能障碍的机制可能为:(1)抑制交感神经，减少阴茎血流量；(2)降低男性体内的雄激素水平；(3)β受体被阻断后引起外周α受体相对增强，导致血管收缩，阴茎血供减少等。而引起以上机制可能与以下因素有关:(1)β受体阻滞剂的膜稳定作用；(2)局部表面麻醉作用；(3)降低细胞cAMP的含量；(4)抗氧化应激；(5)降低睾丸激素等。β受体阻滞剂可能会使10%～15%的高血压病患性功能受损，主要通过以下三种途径:(1)阻断β受体后，中枢神经系统发放冲动减少，阴茎海绵体平滑肌张力降低，使得阴茎软化；(2)产生镇静和抑制作用，降低阴茎血流量，从而降低患者对性生活的兴趣；(3)通过降低血清中睾酮水平降低患者性欲，睾酮除影响性别分化，还通过其对性冲动和性行为的影响控制男性性欲。β受体阻滞剂对性功能影响的潜在机制可能包括抑制交感神经系统，交感神经系统参与勃起、射精和射精的整合，损害海绵体的血管舒张功能，对黄体生成激素和睾酮分泌的影响以及产生镇静或抑郁的倾向[19]。β受体阻滞剂能干扰精子的运动，脂溶性越强，β受体阻滞剂可能对精子运动性的干扰越大。β受体阻滞剂的体外杀精作用曾被尝试用于作为女性外用避孕药，但目前缺乏临床试验证β受体阻滞剂体内对男性精子的影响。服用β受体阻滞剂之后，精液中药物浓度较少，达不到抑制精子活力的浓度，但综合其对男性性功能的影响程度，不推荐β受体阻滞剂作为育龄期男性抗高血压药物的首选。

4 对策

由于性功能障碍之间的关系较为复杂，两者之间的因果关系不明确。在服药前医生或药师要充分告知患者服用药物可能导致的不良反应，避免服用对性功能造成影响的药物；若必须使用时，优先选择对性功能影响较小的药物，同时选择小剂量服用方式，降低性功能障碍的发生率。

英国性医学会关于男性勃起功能障碍的管理中强烈建议在开始降压治疗前常规评估性功能。此外，如果患者在使用β受体阻滞剂治疗期间出现性功能障碍，可换用新型的第三代β1受体阻滞剂奈比洛尔，与其他β受体阻滞剂相比，奈比洛尔具有极低的性副作用风险。

临床研究提示，仅有少数药物会对患者造成严重影响,出现永久性的性功能障碍，多数心血管药物引起的性功能障碍为可逆性的，因此一般情况下，减少药物的剂量或者停止服用药物之后，患者的性功能可改善或者恢复，不会对患者产生较为严重的负面影响。

临床上，许多心血管药物在治疗心血管疾病患者的同时，均在不同程度上会对患者的性功能造成不利影响。因此在临床中医生在选择心血管药物时需要关注患者的性功能情况，特别是中青年患者，同时在后续的治疗中做好患者的心理安慰疏导工作，在保证患者生命的同时，提高患者的生活质量。