肝胆癌外科手术治疗进展

韦永忠，于海威，吕建楠*

（1.广西壮族自治区胸科医院普外科，广西 柳州 545005；2.南宁市第四人民医院感染科，广西 南宁 530000）

肝胆癌是指由肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌症，其早期临床症状表现为恶心、呕吐、腹痛等，肝胆癌包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和胆道癌。HCC是原发性肝癌最常见的类型，占原发性肝脏恶性肿瘤的90%以上，而且近80%的HCC患者诊断时伴有晚期肝病[1]。胆道癌包括胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）和胆囊癌（gallbladder carcinoma, GBC）。CCA可分为由肝内胆道上皮引起的肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, IHCC）和肝外胆管癌（extrahepaticchol angiocarcinoma, EHCC），EHCC包括肝门周围CCA和远端CCA。肝胆恶性肿瘤的最终治疗手段包括手术切除、消融及肝移植。然而，由于复杂的肝胆解剖结构和极高的围手术期管理要求，其外科治疗较为困难，尤其是对于晚期肝病的患者。肝胆恶性肿瘤患者治疗的预后受疾病阶段影响较大，对于不适合手术切除的早期HCC患者，应考虑射频消融和肝移植；CCA的治疗方案受疾病的类型和分级，以及潜在肝病状况的影响，在手术过程中需要实施完全阴性切缘[2-3]。因此，有效的手术技术、合理的治疗方案及术前充足的体态评估是不可或缺的。基于此，本研究针对肝胆癌患者手术治疗方案、术前评价、手术辅助技术、手术方案选择等方面进行综述，为临床治疗肝胆癌提供有价值的理论基础。

1 HCC

HCC主要发生在慢性肝病患者中，由于病毒性肝炎危险因素的地理分布不同，导致全球HCC发病率差异较大，且HCC的常见危险因素包括乙型和丙型慢性病毒性肝炎、黄曲霉毒素暴露、酒精及非酒精性脂肪肝或脂肪性肝炎等[4]。

1.1 手术治疗方案肝脏切除术近年来发展迅速，对于优选的可进行手术的患者，安全性也有所提高，围手术期死亡率低于5%[5]。手术死亡率的下降归因于术前各项评估技术的改进、优选适合手术的患者、术前准备充分、手术技术和检测技术的进步，尤其在成像方面的最新技术可为手术的实施提供精准的信息。临床通常利用CT或MRI检测帮助医师判断患者是否发生血管受累或包裹，通过正电子发射断层扫描来识别是否发生淋巴结转移。三维CT进行虚拟透视，可以清楚地展示肿瘤与邻近组织的关系。与此同时，肝切除术的实施过程和结果决定了HCC患者术后恢复程度和是否有充足的肝脏体积来维持肝功能，即是否有足够的剩余肝脏体积（FLR），目前的技术能够准确估计肝脏体积，并定量评估未来FLR的功能[6]。

1.2 术前评价目前存在多种不同的HCC分期评价系统，主要是由于HCC的管理和整体预后不同于其他肿瘤，其不仅受到肿瘤本身的影响，还会受到患者肝功能和身体状况的影响。巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）[7]系统在临床实践中得到广泛验证，堪称是HCC分期的金标准。通过评估患者的体力状态评分（PS）、肝功能Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分及肿瘤特征（结节数量和大小、血管侵犯）将患者分为极早期（0期）、早期（A期）、中期（B期）、晚期（C期）或终末期（D期）[8]。分期评价系统可以很好地指导外科治疗，并有利于判断患者的预后。根据适应证和预后，HCC患者有多种不同的治疗方案选择。近年来，越来越多的HCC患者选择肝脏切除术作为治疗手段，通常情况下，对于非转移性HCC、基础肝功能正常或代偿性肝硬化且无门脉高压的患者，可以考虑进行肝切除术。目前常用的有CTP标准、终末期肝病模型（MELD）评分等标准。CTP分级为A级的患者才考虑进行肝脏大切除，MELD评分＞10分是肝脏安全切除的临界值[9]。肝功能和门脉高压的程度是术前必须精确评估的重要指标，因为肝切除术后肝衰竭是HCC患者死亡的主要原因[10]。根据吲哚菁绿15 min滞留率（ICG R15）的标准：如果ICG R15 ＜ 10%，可以切除2/3实质肝脏体积；如果ICG R15介于10%～19%，可以切除1/3实质肝脏体积；而如果ICG R15 ≥ 20%，则患者仅能耐受单节段切除术或更少的肝脏切除术[11]。门脉高压的评估可通过测量肝静脉楔压直接进行，但在实际应用的过程中，可以通过包括血小板计数低、脾肿大及静脉曲张在内的替代指标作出决策[12]。在治疗过程中不同医师选择的不同治疗方案也会影响HCC患者的生存期，例如近年来超声刀、氢气射流及水刀等技术的进步，为肝脏外科医师提供了远比传统的钳夹粉碎技术更好的治疗方法，每种治疗方法都有各自的优点。血管密封器、单极软模式凝器、双极钳等仪器极大简化了手术中的止血操作。同时，除了手术工具之外，精准的手术操作是获得良好短期手术效果的关键。因此，接受治疗的HCC患者整体预后差异较大。基于此，应对所有HCC患者进行多学科评估。且最近研究也证实，实施多学科评估可以使手术和护理过程得到改善，总体手术效果得到提升[13]。

1.3 手术辅助技术目前，即使术前通过多学科评估判定HCC病情，但仍会导致不可避免的肝组织损失，因此，可以在术前通过门静脉栓塞（PVE）、放射栓塞或联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝脏切除术（ALPPS）来增加FLR。PVE技术通过封闭待切除肝脏部分的门静脉分支，将门静脉血流转向FLR，从而诱导FLR在4～6周内的生长[14]。通过大剂量放射栓塞可诱导待切除的肝叶萎缩和FLR代偿性生长，该技术的诱导时间较长，通常而言至少3个月，但是该技术也具有治疗肿瘤的优势。相反，PVE对肿瘤的治疗效果不明显，并且再生反应过程中所释放的细胞因子反而可能促进肿瘤的恶化；ALPPS是一种两步肝切除术技术，可在7～12 d内使肝脏获得足够的增生[15]。然而，ALPPS可能导致更高的死亡率，因此现阶段仍需要进一步的研究来验证ALPPS的安全性、优势及对肿瘤的疗效。间歇性肝门阻断通常被应用于切除肿瘤时以限制出血，如果肿瘤位于肝大静脉或腔静脉附近，可以采用肝静脉流出控制（全血管隔离）来避免严重的静脉出血。而绕肝提拉法可以进一步提高前入路肝切除术的安全性，使用这些不同的技术和设备可降低出血风险，这是因为失血程度和由此产生的输血需求是影响术后发病率和死亡率的关键因素[16]。

1.4 手术方案选择由于HCC是在慢性肝病的基础上引发的。因此，除肿瘤特征外，肝功能是决定手术方案选择的一个重要因素，尤其在会导致肝脏功能下降的切除性治疗中。早期HCC患者可以考虑通过手术切除、消融或肝移植进行治疗。大肿瘤本身并不是切除的禁忌证，对于单个肿瘤直径大于2 cm、CTP评分A级且无明显门脉高压的患者，进行肝脏切除术后5年生存率为52%～68%[17]。肿瘤直径2 cm以下的肿瘤，如果位于肝脏内作为热消融的合适靶点，可以采用微波消融治疗，其疗效与手术切除相当，肝移植对门静脉高压症或多发性肿瘤患者的预后优于手术切除，虽然手术切除具有较好的生存期，但HCC切除后5年的复发率为53%～69%[18]。目前正在开发控制复发相关的药物，但仍缺乏降低复发风险的有效方法。复发的危险因素包括手术切缘阳性、结节较大和数量较多、肿瘤分化差、存在血管侵犯、卫星病灶和高水平甲胎蛋白（AFP）等[19]。

2 胆道癌

2.1 IHCCIHCC的类型包括肿块形成型、导管周围浸润型及导管内生长型3种类型。肿块即肝实质内形成结节或肿块，不沿导管侵入，是IHCC最常见的类型；胆管周围浸润型会沿门静脉系统生长，可导致周围胆管扩张[20]；导管内生长型是最罕见的一种，在实际病例中，3种类型也可能不单一出现。

2.1.1 手术治疗方案大多数IHCC患者患有慢性疾病，因此无法进行切除。即使切除，远期预后仍然不佳。调查显示，IHCC的手术切除仅让患者获得了一定的生存时间，5年生存率为32%，但复发率为53.5%[21]。通过严格筛选适合进行肝切除术的患者并加以辅助化疗，可提高患者的整体预后和无病生存率，研究表明，患者中位生存期有所改善，从33个月延长至39个月，其预后效果有所提高[22]。

2.1.2 术前评价组织活检是诊断IHCC的唯一方法，因为肿瘤肝转移比IHCC更常见[23]。通常情况下，根据临床表现、异常影像学及异常实验室指标（如以胆红素升高为主的肝功能异常和癌抗原19-9升高等），可能会诊断出IHCC的发生。但与可能出现黄疸的EHCC患者相比，IHCC患者的症状表现并不典型，因此更难发现。术前分期可通过影像学（CT或MRI）检测评估。如果有证据表明存在多个肿瘤、肝外转移或淋巴结转移，大多数情况下，不建议行切除术。对于影像学没有切除禁忌证的患者可以实施腹腔镜检查，但限于其敏感度问题，故不推荐对于高肿瘤标记物或影像学转移的患者常规使用。在过去，IHCC分期与HCC分期采用同一套系统，临床研究中对每类肿瘤都进行了单独的分期系统，当前的分期采用的是预后不良的特征性指标，包括多发性肿瘤、血管浸润、区域淋巴结转移、导管周围浸润和远处转移[24]。而肿瘤大小不是重要的预后指标，因此未纳入当前分期系统。

2.1.3 手术辅助技术为了达到最佳的治疗效果，应该在肿瘤完全切除的同时保证阴性切缘，保留足够的FLR，肝动脉、门静脉和肝静脉血流完整。如用于HCC治疗的PVE、ALPPS等技术，因为手术原理相似通常也可用于胆管癌。

2.1.4 手术方案选择IHCC通常被认为是肝移植的禁忌证。但最新研究表明，伴有肝硬化的早期IHCC患者的长期预后与HCC患者相似[25]。对于晚期IHCC患者，经过新辅助化疗后的肝移植治疗也正在研究之中，然而，患者的入选标准和围手术期治疗方案选择需要进一步的探讨，从而使肝移植能够成为IHCC患者的一种治疗选择。近年来，随着麻醉安全性、手术技术及围手术期护理水平的不断提升，IHCC切除的安全性也随之提高。有研究证实，肿瘤大小、淋巴结转移与否、肿瘤是否多发和手术切除是否完全等因素与切除术后生存率密切相关[26]。目前，新辅助疗法应用在优选的IHCC高危患者中，已经取得了令人鼓舞的结果。但目前尚无法给出具体的新辅助疗法的推荐意见，可考虑采用这种方法的患者包括因肿瘤大小和位置而无法切除者，以及门静脉周围淋巴结转移程度不明确的患者。对于这两种情况，新辅助治疗有助于评估肿瘤的生物学行为，以确保疾病不进展。在某些情况下，新辅助疗法可以诱导肿瘤缩小，以便进行完全阴性切缘手术。

2.2 GBCGBC临床表现通常与疼痛和黄疸有关，常见于术前病情评估和（或）行胆石症手术（包括术前影像学检查、手术时或术中病理检查时）过程中偶然发现GBC。GBC是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，发病早期患者常无特异性临床症状，同时其淋巴结转移早、可直接浸润肝组织、易发生腹腔种植和血行转移等，导致患者生存率较低[27]。

2.2.1 手术切除方案GBC前期无明显特异性指征，同时病情进展迅速、存在淋巴结转移风险，目前通过外科手术进行切除是治愈GBC仅有的方法。GBC手术的目的是实现阴性切缘切除，对于局限于黏膜而未突破固有层的肿瘤可以通过胆囊切除术实现治愈。目前常用的手术技术有GBC标准根治术、GBC扩大根治术、GBC姑息切除术等，其中GBC扩大根治术是专家共识性的首选治疗方案，但切除范围尚存在争议。GBC切除术可分为传统开腹胆囊切除术和腹腔镜胆囊切除术。与开腹胆囊切除术相比，腹腔镜胆囊切除术具有创口小、恢复快等诸多优点，但相对于开腹手术存在视野暴露不充分、操作难度大等问题[28]。

2.2.2 术前评价诊断GBC常用的方法有影像学和基因、分子生物学技术。影像学主要包括超声、CT、MRI、正电子发射断层成像技术等。其中基因和分子生物学诊断方法是近年来发展的新技术，其在高效性和特异性方面尚有不足[29]。目前临床中对GBC的分期普遍采用美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UIHCC）联合发布的TNM分期系统。通过T分期可以判断手术的切除范围，N分期则是影响预后的重要因素[30]。

2.2.3 手术辅助技术磁锚定技术是通过磁体与磁体或磁体与顺磁物质之间的磁场力，使锚定磁体通过非接触的方式在空间上捕捉并确定目标磁体空间位置的技术，其中外锚定技术可作为辅助技术用于胆囊腹腔镜手术以帮助减少戳孔或充分显露术野[31]，但目前相关报道较少。

2.2.4 手术方案选择目前以GBC根治性手术为主（以实现阴性切缘切除为目标），通过TNM分期系统对患者GBC阶段进行分期从而选择不同的手术方案。对于TNM 0期和Ⅰ A期肿瘤（侵犯黏膜层和固有层）而言，仅行腹腔镜下胆囊切除术即可，而对于TNM 1～4期和Ⅰ B期肿瘤而言，则需行原发灶及邻近胆管、肝段切除及区域淋巴结清扫[32]。有报道表明，接受GBC根治性手术的患者中10%～25%需要行大面积（＞3节段）肝切除术，高达3%的患者需要接受胰十二指肠切除术，同时行大肝切除术的GBC手术围手术期死亡率高达20%[33]。尽管进行了完备的手术，局部晚期肿瘤和淋巴结转移等影响因素依旧导致患者预后不佳，因此建议GBC患者在手术治疗的同时采用放疗、化疗等技术辅助治疗，以提高生存率、延长生存时间。

3 小结与展望

肝胆癌在世界范围内具有较高的发病率和死亡率。外科手术治疗不仅要考虑肿瘤的生物学因素和在肝内的位置情况，还需要考虑肝功能状态和患者的一般状态。HCC有较多的治疗选择，包括消融、切除和移植，但在过去几年里，以切除术发展最为迅猛，成为许多肝癌患者非常有效的治疗选择。在考虑肝切除术时，最主要是要降低肝切除术后肝衰竭（PHLF）风险的肿瘤手术策略，包括可以采用PVE确保足够的FLR和分节段导向手术以保留更多的肝脏实质，这些技术的安全性和有效性已经得到了充分的证明。在诊断方面，近年来新兴的三维可视化精准诊治相较于二维平面CT可以更清晰地显示IHCC部位、大小、形态和分布；肝动脉、门静脉的走行和变异；肝动脉、门静脉与肿瘤的关系，为手术方案的制定提供参考。IHCC与HCC手术有一定的共通，例如术后均需足够FLR保证预后良好、保证阴性切缘切除等。IHCC辅助治疗手段较少，但近年靶向和免疫治疗逐渐成为热点，或许可为IHCC提供新的治疗手段。同样，GBC手术也需要阴性切缘切除以保证良好的预后和较长的生存期。截至目前，已有研究表明，对于TNM分期为T2及以上或淋巴结阳性GBC患者，进行术后辅助放化疗可以明显获益[34]。肝胆癌患者的整体预后受患者自身情况、肿瘤及治疗方法等众多因素影响，未来检测技术和手术器械还会不断推陈出新，在多学科参与的背景下，为保证患者的良好预后，获得更好的生存体验，精准评估每一个患者以求达到个体化治疗至关重要。