转移性结直肠癌的治疗进展*

2022-11-26孙敬平

成都医学院学报 2022年2期

黄琪，孙敬平

1.成都医学院第一附属医院消化系肿瘤与微环境四川省高校重点实验室(成都 610500)；2.成都医学院第一附属医院消化内科(成都610500)

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)报道，2020年，结直肠癌(colorectal cancer,CRC)新发病例约193万例,死亡近93.5万例，为人类社会发展带来沉重的负担[1]。肿瘤转移是CRC患者预后不良一个重要原因，约1/4 CRC患者在确诊时已经发生转移，即转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)。CRC最常见的转移是肝、肺和腹膜转移[2]。近年来CRC的治疗已取得较大进展，mCRC患者的总生存期(overall survival,OS)显著延长。本文对mCRC的治疗方法进行综述，以期较全面了解mCRC治疗的相关进展。

1 化学治疗

上世纪90年代，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)联合亚叶酸钙(leucovorin,LV)成为mCRC的主要治疗方案，有研究[3]报道,患者中位总生存期(median overall survival,mOS)约为12个月。随后有研究[4-5]显示，5-FU-LV联合伊立替康或奥沙利铂具有类似疗效，每种组合的效果都优于5-FU-LV单独使用。Tournigand等[6]报道，5-FU-LV加上伊立替康或奥沙利铂作为一线治疗的联合治疗方案使患者OS达到17.7～21.5个月，表明药物联合使用可延长患者的生存期。因此，FOLFOX方案(奥沙利铂+LV+5-FU)和FOLFIRI方案(伊立替康+LV+5-FU)成为治疗mCRC的标准一线化疗方案。

2 靶向治疗

分子靶向治疗是指利用药物或其他物质靶向特定分子阻断癌细胞的生长和扩散[7]。传统化学治疗使用的细胞毒性药物不但会杀死快速分裂的癌细胞，而且可能会杀死正常的细胞。分子靶向治疗优势之一是能靶向特定癌症所必须的分子通路，比常规治疗(如化疗)有效率更高且毒性明显减少[8]。

2.1 靶向血管生成的药物

贝伐单抗是针对人血管内皮生长因子(VEGF)的重组人源化IgG单克隆抗体，通过抑制血管内皮细胞生长和新生血管的形成，从而抑制mCRC的进展[9]。Hurwitz等[10]研究表明，与只用IFL方案(伊立替康+5-FU+LV)化疗相比，IFL联合贝伐单抗能延长患者mOS(20.3个月 vs 15.6个月,P<0.001)。阿柏西普是一种完全人源化的可溶性重组融合蛋白，通过阻断VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子靶向血管生成，比贝伐珠单抗对VEGF-A有更高的结合亲和力[11]。一项双盲三期临床试验将1 226名已接受奥沙利铂的mCRC患者随机分成FOLFIRI+阿柏西普组或FOLFIRI+安慰剂组。阿柏西普组的中位生存期(median survival time,MST)为13.5个月，而安慰剂组为12.06个月(P=0.003 2)。中位无进展生存期(median progression free survival,mPFS)和客观缓解率(objective responserate,ORR)也有所改善[12]。雷莫芦单抗是一种人IgG1单克隆抗体，靶向VEGFR2胞外部分。一项多中心随机双盲三期试验纳入1 072名患者，均为接受一线治疗后疾病进展，再接受雷莫芦单抗+FOLFIRI或安慰剂+FOLFIRI治疗。雷莫芦单抗组的mOS(13.3个月 vs 11.7个月)和mPFS(5.7个月 vs 4.5个月)明显更长[13]，雷莫芦单抗也被批准用于二线治疗。我国自主研发的新型抗肿瘤药物呋喹替尼，能强效、高选择性抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)，于2018年9月经国家药品监督管理局批准上市，可用于mCRC治疗[14]。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心三期临床试验纳入416名18～75岁至少经过1次标准治疗(未接受VEGFR抑制剂治疗)失败的mCRC患者，随机接受呋喹替尼或安慰剂治疗。结果表明，安慰剂组mOS为6.6个月，呋喹替尼组OS为9.3个月(HR=0.65，95%CI: 0.51～0.83，P<0.001)。呋喹替尼组mPFS为3.7个月，高于安慰剂组1.8个月(HR=0.26，95%CI：0.21～0.34，P<0.001)。故在既往接受化疗后出现进展的mCRC患者接受呋喹替尼治疗可提高mCRC患者总体生存率[15]。

2.2 靶向表皮生长因子药物

表皮生长因子受体(EGFR)属于酪氨酸激酶受体ErbB家族，该家族其他成员还有含人表皮生长因子受体2(HER2)、人表皮生长因子受体3(HER3)和人表皮生长因子受体4(HER4)[16]。当配体与细胞外结构域结合导致酪氨酸激酶结构域磷酸化，参与肿瘤增殖、血管生成、迁移等信号通路[17]。EGFR信号通路被认为是CRC进展的主要驱动因素之一[16]，因此，EGFR被认为是mCRC治疗中最重要的靶点之一。

2.2.1 西妥昔单抗和帕尼单抗西妥昔单抗和帕尼单抗获FDA批准用于联合一线化疗治疗RAS野生型肿瘤的mCRC患者。西妥昔单抗是人/鼠嵌合单IgG1克隆抗体，它能选择性地与EGFR胞外结构域结合，下调下游的促癌信号；此外，西妥昔单抗与自然杀伤细胞结合能触发免疫介导的抗肿瘤反应，导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，可结合到EGFR的细胞外结构域。与西妥昔单抗不同是它不激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性[18]。临床研究[19-20]表明，与单独使用FOLFOX4或者FOLFOX治疗mCRC相比，帕尼单抗联合FOLFOX4或者西妥昔单抗联合FOLFIRI使用能改善患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和mOS。

2.2.2RAS基因状态对抗EGFR治疗的影响RAS基因通常在mCRC中发生突变，其中最常见的突变基因是KRAS基因，其在大约43%的CRC中发生突变，其次是NRAS基因突变，突变率约为9%[21]。相关研究[22]表明，当KRAS和NRAS基因发生突变时，抗EGFR治疗无效，故西妥昔单抗和帕尼单抗推荐用于RAS野生型的患者。但并非所有KRAS突变都对抗EGFR治疗无效。与KRAS其他突变类型相比，KRASp. G13D突变的mCRC患者使用西妥昔单抗治疗后，能明显延长OS和PFS。随后的体内和体外实验也证实KRASp.G13D突变的CRC细胞与RAS野生型CRC细胞一样对西妥昔单抗敏感。

目前研发直接靶向KRAS突变体的药物仍然具有巨大的挑战性，故近年来针对KRAS信号通路的药理干预集中在RAS-MAPK级联反应的下游靶标上。MAPK-ERK途径是一个汇合点，可阻断多个上游信号传导途径。Ziemke等[23]构建KRAS突变的HCT116细胞模型，通过体内和体外试验证明曲美替尼(MEK抑制剂)和帕博西利(CDK4/6激酶抑制剂)联用比单药治疗有更强的抗肿瘤活性。在来源于KRAS突变的CRC异种移植模型中，也得到同样的结果。Reovirus是一种野生型呼肠孤病毒,其增殖依赖Ras信号通路的激活，可特异性感染和溶解RAS通路激活的肿瘤。近期1项一期临床试验中，KRAS突变的mCRC患者接受呼肠孤病毒治疗，呼肠孤病毒可发挥免疫兴奋剂(增加抗肿瘤细胞因子和减少促肿瘤细胞因子)和溶瘤剂发挥作用[24]。

KRAS/NRAS下游通路中，BRAF在8%～12%的mCRC患者中发生突变，而BRAFV600E点突变最常见，被认为是与KRAS外显子2突变相互排斥。BRAF突变的mCRC患者预后不良，抗EGFR治疗后效果也不尽人意。与其他恶性肿瘤如BRAF突变的转移性黑色素瘤相比，BRAF抑制剂单药治疗BRAFV600E突变的mCRC的疗效较差[25]。最近研究[26-27]表明，EGFR抑制剂、BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用治疗BRAFV600E突变的mCRC，效果优于BRAF抑制剂单药治疗。

除了NRAS/KRAS和BRAF突变，其他预测生物标志物也提示对抗EGFR治疗耐药，如PIK3CA突变。有12%～15%的mCRC患者存在PIK3CA突变，这些突变主要发生在外显子9和外显子20，这是抗EGFR治疗缺乏疗效的原因[28-29]。Jhawer等[30]研究表明，与PIK3CA野生型相比，PIK3CA突变的HCT116细胞对西妥昔单抗的耐药性增强。但1项随机三期临床试验[31]表明，PIK3CA突变并不能预测西妥昔单抗的治疗效果。PIK3CA突变肿瘤患者在确诊后定期服用阿司匹林，与PIK3CA野生型CRC患者相比能改善生存期[29]，但这一观察结果尚需进一步研究。

HER2是一种致癌驱动因子，属于人表皮生长因子受体(HER)家族成员，是曲妥珠单抗在乳腺癌和胃癌治疗中的靶点。在CRC中，HER2及其下游信号的激活也与抗EGFR耐药有关。由于缺乏已知的HER2配体，该受体的激活需要与同一家族的其他配体结合形成异源二聚。异源二聚体HER2-HER3是细胞内信号传递的强大激活因子。Bertotti等[32]构建mCRC来源的异种移植模型，HER2基因扩增被认为是KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA野生型mCRC对西妥昔单抗初步耐药的潜在机制，且在临床无反应的KRAS野生型mCRC患者中也存在HER2扩增。同时抑制HER2和EGFR能显著减少移植肿瘤的体积。即使HER2未扩增，HER3过表达也可能是抗EGFR无效的原因。Scartozzi等[33]研究表明，KRAS野生型的mCRC患者接受西妥昔单抗治疗，HER3(-)的患者比HER3(+)的患者有更长的mPFS和mOS。故恶性肿瘤具有分子复杂性和异质性，靶向药物是针对肿瘤微环境而不是肿瘤本身，故需联合其他药物(如细胞毒性药物等)治疗肿瘤[34]。

3 免疫治疗

免疫治疗的重点是选择性地增强宿主对疾病的免疫反应。免疫系统通过如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)等检查点维持自我耐受性，PD-1在T细胞上表达。配体(PD-L1和PD-L2)与PD-1的结合导致免疫耐受。癌细胞能逃避机体免疫反应的一种机制是PD-1/PD-L1的上调，这是免疫治疗在癌症中的应用的理论基础[34]。PD-1或其配体的抗体阻断PD-1通路，已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等[35-37]不同类型癌症患者中产生了治疗效果。但CRC呈现不同的分子特征，免疫治疗的优势主要局限于3%～7%有错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定性(MSI)的CRC患者[34,38]。派姆单抗和纳武单抗是一种靶向PD-1的IgG4单克隆抗体，用于dMMR/MSI的mCRC患者[39-40]。

肿瘤疫苗也是一种免疫治疗法，是通过肿瘤抗原基因或肿瘤抗原肽，激活机体对癌细胞的免疫应答反应，从而达到抗癌的作用。目前肿瘤疫苗包括含患者肿瘤相关抗原的自体疫苗、多肽疫苗、自体移植树突状细胞疫苗和病毒载体疫苗[41-43]。目前某些肿瘤疫苗尚处于临床试验阶段，相信不久的将来肿瘤疫苗或许能用于治疗mCRC患者。

过继性细胞治疗(adoptive cell transfer, ACT)，即通过注入经过体外改造、细胞因子激活和扩增的癌症患者淋巴细胞，从而识别、靶向和破坏肿瘤细胞，达到抗癌目的[44]。ACT主要有淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法等[45]。CAR-T细胞治疗疗效已在mCRC小鼠模型中得到证实[46]。其他溶瘤病毒、CEA-T细胞双特异性抗体等使抗肿瘤免疫应答进一步增强的免疫治疗,均处于前期研究阶段。虽然免疫治疗能选择性增强宿主对肿瘤的免疫反应，但由于复杂的肿瘤微环境与抑制性细胞因子、血细胞免疫抑制作用，使免疫治疗效果不理想[38]。

4 局部治疗

2016年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)将mCRC分为寡转移性疾病和转移性疾病2类。寡转移性疾病即可理解为局限性mCRC，其特征是在最多有2个部位(有时3个部位)、5个(有时5个以上)病灶(主要是内脏、淋巴)存在转移；而转移性疾病即可理解为广泛性mCRC。局限性mCRC的治疗目标是针对原发肿瘤和转移瘤，在全身治疗诱导后，通过外科R0切除(完全切除，切缘清晰，无显微肿瘤残留)和/或局部消融使患者达到无瘤状态[47]。局限性mCRC在全身疾病控制良好的情况下，予以手术或新辅助放化疗序贯手术治疗原发灶，对于肝、肺等mCRC常见的转移部位予以手术、放疗、射频消融等治疗。广泛性mCRC予以支架植入、内镜止血等治疗缓解症状。手术治疗不仅能切除肿瘤原发灶，也能切除局限性mCRC，但患者手术范围界定、术后复发等方面缺乏相关研究数据，尚需进一步研究。对于有手术禁忌证的局限性mCRC和脊髓肿瘤压迫、疼痛等急症，可选择放疗，但目前对mCRC的放疗研究较少，也缺乏随机对照，尚需深入研究。对于不能切除的转移灶，如患者肝转移灶靠近大血管、肝功能不良、全身状况差等选用射频消融术，但当肿瘤较大(直径>3 cm)时能否选用射频消融尚无定论。其他方式如栓塞化疗、内镜治疗等方式，可缓解症状，但无法根治[48-50]。局部治疗虽能治疗转移灶，但需根据患者肿瘤转移情况进行分类，在全身治疗有效的前提下进行局部治疗才有意义[48,51]。