司库奇尤单抗治疗银屑病导致严重湿疹一例

王 娜 暴芳芳 崔晓晨 周盛基 施仲香

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

银屑病是一种常见的皮肤疾病，占总人群的0.1%～3%。它通常表现在躯干、四肢、耳朵的伸侧面，但是任何部位均可受累。银屑病有多种变体，慢性斑块状银屑病是最常见的。单克隆抗体疗法(即生物制剂)的问世彻底改变了中重度斑块状银屑病的治疗。肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-a)于2000年首次引入，目前皮肤的不良反应已经得到广泛研究。然而，白介素17拮抗剂司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗2015年后逐渐应用于中重度斑块状银屑病的治疗，关于该类单抗的皮肤不良反应尚没有完全阐明。5%～20%的患者应用TNF-a拮抗剂会出现皮肤的湿疹样改变，而应用抗IL-12/23或抗IL-17的单克隆抗体发生湿疹样改变比较少见。我们报道1例临床中应用司库奇尤单抗后发生严重湿疹的患者，并进行相关的文献复习。

临床资料患者，女，60岁。全身鳞屑性斑块、丘疹40余年，全身弥漫潮红40天。患者40年前双下肢出现鳞屑性斑块、丘疹，当地诊断为“银屑病”，病情呈冬重夏轻，反复发作，既往按照银屑病治疗有效。1年前无明显诱因皮损加重，先后应用“中药、阿维A胶囊、环孢素”等治疗，病情改善欠佳。2021年2月5日开始应用司库奇尤单抗治疗，半月后皮肤出现红斑，伴瘙痒，未予特殊处置。继续应用司库奇尤单抗治疗。患者应用5次司库奇尤单抗后，全身出现了全身潮红，瘙痒剧烈，患者就诊于我院门诊，门诊诊断为“红皮病”收入院。皮肤科查体：全身皮肤潮红、脱屑，头皮、躯干散在鳞屑性斑片，散在抓痕、结痂(图1)。皮损占体表面积的90%。手足甲板无明显异常。既往体健，否认药物、食物等过敏史。既往无湿疹、特应性皮炎病史。

常规实验室检查：血常规RBC 3.51×1012/L↓，HGB 106.00 g/L↓，红细胞压积34.7%↓;血小板360×109/L↑，嗜酸性粒细胞0.56×109/L↑；生化常规: ALT 11 IU/L，AST 11 IU/L，TP 69.9 g/L，白蛋白 31.1 g/L↓，乳酸脱氢酶552 U/L↑，BUN 4.65 mmol/L，Cr 53.5 μmol/L，C反应蛋白：8.3 mg/L。血沉：37 mm/h↑。尿常规、大便常规未见明显异常。免疫球蛋白+补体:免疫球蛋白IgE 102 ku/L↑。ANA实验、dsDNA阴性。D-二聚体：1.91 mg/L↑。组织病理(腹部)：表皮轻度角化过度、角化不全、棘层增厚，轻度细胞间水肿，真皮浅层血管周围淋巴细胞、少许嗜酸性粒细胞浸润。阿新蓝染色：阴性。DIF:表皮细胞间、基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性 。呈亚急性湿疹样皮炎改变(图2)。

结合临床、实验室检查和病理学检查，诊断：湿疹导致的红皮病。

治疗：针对该患者皮损面积较大，给予积极对症支持治疗同时，给予甲氨蝶呤10 mg静滴，每周1次；患者用药2次后不能耐受，胃肠道反应明显。之后给予环孢素100 mg日2次。手足水疱给予复方黄柏液、硼酸溶液湿敷，治疗2周后皮损好转，手足水疱干涸，躯干红斑消退。2个月后随访患者，全身未见新发皮疹，病情持续好转。随访5个月患者，躯干、四肢皮损基本恢复。

讨论各种细胞因子如TNF-α、IL-12、IL-23、IL-17等在银屑病的发生发展中起重要作用，尤其是IL-17和IL-23/Th17轴在其发病机制中占有核心地位。Thl7细胞通过IL-17A起作用，IL-17A是一种内源性产生的细胞因子，已被证明在银屑病和其他自身免疫性疾病中升高。在银屑病斑块中也发现IL-17A水平升高。司库奇尤单抗俗称“苏金单抗”，是一种特异性抑制IL-17A的全人源IgG1κ抗体，可选择性结合IL-17A细胞因子并抑制其与IL-17受体的相互作用。IL-17A是一种天然存在的细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应。分别于2015年和2019年才在欧洲和我国被批准用于成人斑块型银屑病。

关于银屑病生物制剂治疗发生湿疹样改变的危险因素， Al-Janabi等[1]总结发现大约有46%银屑病患者合并特应性病史(特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘)是应用生物制剂治疗发生湿疹样皮损的常见危险因素。另一项研究指出，44%IBD患者使用TNF拮抗剂治疗会引起湿疹，也有因为患者合并特应性病史[2]。Esmailzadeh等[3]发现，个人的特应性病史与应用英夫利昔单抗后湿疹的发生密切相关(OR3.6，95%置信区间1.0～12.8)，同时发现应用英夫利昔单抗治疗与是否发生湿疹与患者的年龄，性别，家族史或剂量或持续时间无关。

有关司库奇尤单抗应用后出现湿疹样改变的文章报道并不少见。 Caldarola等[4]作者总结2016.年9月至2019年2月期间使用抗IL-17A的生物制剂患者，共468例(325例司库奇尤单抗和143例依奇珠单抗)，发生湿疹样皮损的患者共27例，17例患者应用司库奇尤单抗治疗，10例患者是应用依奇珠单抗治疗，2年的回顾性分析证实在抗IL-17生物制剂治疗中，大约2.2%患者会出现湿疹样皮疹，其中75%的患者需要终止治疗。我院报道的该例患者既往不存在特应性病史，银屑病病情平稳，1年前出现皮损加重，口服药物治疗效果欠佳，改用司库奇尤单抗治疗5次，出现全身红皮病状态，伴有手足汗疱疹样改变。手部皮损改变与既往文献报道的2例患者类似[5]，更加支持该患者的诊断。

银屑病患者治疗中出现湿疹样皮损的生物学机制尚不清楚。银屑病和湿疹是由T辅助(Th)1/Th2免疫反应失衡引起的疾病，其中Th1在银屑病中更为突出，而Th2在湿疹中更为突出。人们认为Th1和Th2途径密切相关，因为当Th1反应被阻断或减少时，Th2平衡反过来会增加，反之亦然[6]。抗IL-17药物可阻断Th1途径，从而解释了为什么在我们的患者中出现湿疹样皮损的可能原因。此外，Stoffel等[7]报道说，TNF-a拮抗剂治疗银屑病诱导的湿疹样皮炎，还显示出高水平的IL-22。实际上，已经证明IL-22可促进表皮增生并抑制海绵状病变中的表皮分化。但是，Mangan等[8]研究结果表明在咪喹莫特诱发的皮肤炎症模型中，使用抗IL-17抗体不会降低IL-22血清浓度。因此，我们推测IL-22可能是抗IL-17药物诱导湿疹样皮炎发病机制的关键介质，这有待于后续收集类似病例，进一步实验证实。

有学者认为，在使用司库奇尤单抗或依奇珠单抗治疗期间发生湿疹性不良事件，可能是IL-17同种型A选择性阻断的结果。实际上，阻断IL-17A可能会诱导其他同种型(如IL-17C)的过表达。IL-17C的主要来源是上皮细胞，与主要由Th17细胞产生的IL-17A相比，这种同种型与银屑病和特应性皮炎的发病机制均有关[9]。实际上，IL-17C似乎触发了对角质形成细胞的自分泌刺激，这与Th17和Th2驱动的炎症性皮肤炎症有关[9]，初步证据表明IL-17C抗体可能成功用于特应性皮炎的治疗[10]。根据该假设，布罗达单抗是唯一一种不仅能阻断IL-17A和IL-17F，而且能阻断IL-17C的抗IL-17的治疗，均不应与这种副作用相关联，并且对已发生湿疹等类似不良事件的患者以更好的选择。但是，迄今为止，在文献中没有类似病例的报道，需要该药物更广泛的临床应用。