可降解生物医用Zn 基合金材料研究综述

2022-11-26马义明黎军顽陈海大

铸造设备与工艺 2022年3期

王珩，马义明，黎军顽，陈海大

（1.苏州市祥冠合金研究院有限公司，江苏苏州 215431；2.上海大学材料科学与工程学院，上海 200072；3.安徽铜冠有色金属（池州）有限责任公司，安徽池州 247000）

在疾病治疗领域，生物医用材料通常是指用来修复人体器官或组织的一类功能型材料，在修复过程中不会对人体器官或组织带来不良的反应，即不会产生副作用[1]。随着生物医用材料的发展，目前除了人体大脑不能替代外，人体大部分组织和器官都可以使用生物医用材料替代。由于生物医用材料可直接用于人体器官或组织，因此对其的要求越来越高，这其中有一类是不可降解的生物医用材料，这类材料一旦植入人体中，在人体内会产生一系列的机体反应，需要通过服用药物进行免疫抵抗，有时需要通过手术将其取出，无疑会增加患者的痛苦，因此，不可降解生物医用材料逐渐被人们放弃[2]。正因如此，可降解生物医用材料作为疾病治疗领域的新材料发展起来[3]。

可降解生物医用材料研究最早可追溯至1901年，当时瑞士医生Erwin Payr 首次使用人造镁合金血管植入患者体内，保护血管不受血栓侵蚀，同时采用镁合金进行关节定位，二项试验均获得成功[4]。1907 年，比利时医生A.Lambotte 首次利用纯镁板与镀金钢钉共同对小腿骨折的患者进行修复，在修复过程中发现镁元素存在可降解性[5]。对于医用高分子材料，美国早在1949 年就进行研究并发表了高水平医学论文，当时主要是进行了两方面研究：一是将人体的关节、股骨甚至是头盖骨使用有机玻璃代替，二是手术缝合线使用聚酰胺纤维代替，两项工作都取得了很好的结果，这应该算作生物医用高分子材料的开端之作，后续工作逐步展开[6]。近期生物医用可降解材料主要集中在心脏支架上面，如2001 年德国汉诺威兽医大学M.Peuster 等人对纯铁支架进行了研究，他们采用新西兰大白兔为试验标本，在其主动脉内植入16 个纯铁支架，并按照6 个月、12 个月、18 个月的不同时间间隔将纯铁支架取出。最后，对新西兰大白兔主动脉进行血管造影试验，试验结果表明纯铁支架植入后主动脉没有处出现闭塞及血栓，主动脉血管畅通率为100%[7].

目前，可降解生物医用材料主要用于心血管支架、骨植入与内固定器械以及肠胃吻合器等，这使得可降解生物医用材料需同时满足三方面要求：（1）适宜的降解速率；（2）优良的生物相容性；（3）优异的力学性能。这三方面要求是相互依附的关系，因此设计研发可降解生物医用材料不仅要重视材料的结构性，更应该重视材料的功能性[8]。Mg，Fe 及其合金是金属基中最具代表的可降解生物医用材料，很多学者也做了大量研究。通过研究发现，Mg及其合金在植入人体后不久就会出现气泡，大量气体经测定为碱性，导致植入后局部PH 值升高，之后Mg 及其合金在降解过程中还会出现降解速率不均匀，有的地方降解速率很快，有的很慢，速率快的地方材料的力学性能得不到保证，无法提供足够的支撑力和固定能力[9]；Fe 及其合金降解速率则相反，在植入人体后降解速率缓慢，出现与前文所述同样的问题[10]。

Zn 元素的标准电极电位（-0.763 V）处于Mg（-2.372 V）和Fe（-0.447 V）之间[11]，而生物医用材料的降解速率最主要的就是取决于标准电极电位，因此，Zn 元素作为可降解生物医用材料的主元素越来越受到广泛重视。同时，医学上早就已经证明，人体的生理反应Zn 元素几乎全部参与，如人体神经系统控制、免疫系统协调、基因生长、细胞发育等，据不完全统计，一个成年人体内Zn 元素总量约为2 g，每天Zn 元素摄入量应该在5 mg～20 mg之间[12]。鉴于纯Zn的力学性能差，学者们以Mg、Ca、Ag、Sr 作为合金元素加入到合金中成为新型可降解生物医用Zn 基合金[13]，并分别进行了研究。因此，本文将以上述研究成果为基础，从可降解生物医用材料的生物相容性、降解速率与力学性能展开进行综合阐述，同时对其未来发展方向进行探讨。

1 可降解生物医用合金材料分析

1.1 Zn 元素

Zn 元素是可降级生物医用Zn 基合金中的主元素，从生物学角度来看，Zn 元素参与到整个细胞代谢过程，其中包括酶代谢、免疫系统、DNA、RNA 的正常运转，还包括机体、味觉、嗅觉的生长[14]。2013年美国密西根州理工大学P.K.Bowen 等学者研究发现，将纯锌制作的金属线植入大鼠活体实验中动脉血管内后测试降解速率，最后将获得的数据进行整理，得出的结论是：在前三个月时间内，纯锌制作的金属线在大鼠动脉血管内降解速率为每年0.2 mm，前三个月为时间拐点，之后纯锌制作的金属线降解速率逐渐增加，按照最后的降解速率计算，纯锌制作的金属线存在时间不会太长，试验结束时将纯锌制作的金属线取出，通过医学观察发现，大鼠动脉血管组织无异常，纯锌制作的金属线取出后组织将其完全覆盖，大鼠也没有出现不良反应。为了证明此项试验的准确性，P.K.Bowen 等学者随后又进行了对比试验，在成年雌性大鼠腹主动脉内分别植入Zn 合金、Mg 合金和Fe 合金，通过整理数据计算不同合金的降解速率，得出结论是Zn 合金的降解速率适中，远远优于其他二种合金[15]。骨科研究发现，在骨量保持方面，Zn 元素还起到促进矿物质沉积、加速骨生长等作用[16]。另一方面，还有一类破骨细胞，它们抑制骨吸收，这时Zn 元素还会起到抑制作用，破骨细胞被抑制吸收[17]。正常人体检时若检测出骨基质内Zn 元素含量下降，则需要对骨科进行全面检查，对骨骼老化和骨骼疾病做出判断[18]。Zn 元素目前已经在生物学领域内得到广泛的应用，生物学领域把Zn 元素誉为“21 世纪的钙元素”[19]。

1.2 Mg 元素

在所有可降解生物医用金属材料中，最受关注的就是Mg 元素。自20 世纪初，就有了关于Mg 元素作为可降解生物医用材料应用的研究。但是，从临床使用来看，只有WE43 一种Mg 元素构成的合金投入使用，并且只用于心血管支架[20]。作为一款可降解生物医用材料最重要的评价指标就是降解速率，而Mg 元素及其合金正是因为快速的降解速率导致其难以产业化。一方面，Mg 元素及其合金植入人体后不久就会出现气泡，在临床上表现为气肿，气肿聚集占据了组织修复位置，对修复过程起到了抑制作用；另一方面，在降解过程中Mg 元素还会产生碱性离子，长时间作用下组织内部环境也发生了改变，组织内部碱性环境一旦出现，组织修复过程减缓[21]。针对上述Mg 元素及其构成的合金作为一款可降解生物医用金属材料出现的弊端，国内外许多学者用了20 年的时间做了大量研究，主要结论如下[22]：

1）提高Mg 纯度

纯Mg 理论上是没有杂质的，因此，在植入人体内本身不会存在释放其他元素的可能。但是，纯Mg中的确含有一些杂质，如Fe、Ni、Cu 等杂质元素会经常出现，这些杂质元素一旦出现就会发生电化学反应，Mg 的腐蚀速率大大增加[23]。同时研究表明，高纯Mg（其中ω（Fe）约为0.0 045%、ω（Cu）＜0.002%、ω（Ni）＜0.002%）与商业纯镁（其中ω（Fe）为0.02%、ω（Cu）＜0.002 % ω（Cu）、ω（Ni）＜0.002 %）二者只在Fe 含量有主要区别，但在Hank's 溶液中降解速率相差很大，高纯Mg 的降解速率要比商业纯Mg 慢上千倍[24]。

2）改变合金成分

Mg 元素为主元素构成的合金，其成分一定程度上决定了生物相容性、降解速度和机械性能。2005 年，德国汉诺威兽医大学M.Peuster 等学者研究了铸态AZ31、AZ91、LAE442 以及WE43 四种工业用镁合金在豚鼠股骨内的植入行为。研究结果表明，在植入1 周后所有实验组中均在皮下发现了H2气囊，但这些气囊在2～3 周后自行消失，没有对豚鼠产生不良影响。同时，这四种Mg 元素构成的合金表面在降解的过程中均形成了一层与周围骨组织直接接触的含Ca 以及含P 的矿物层，与PLA 对照组相比，在植入6 周、18 周之后，Mg 元素构成的合金的植入显著增加了骨膜处和骨内膜处新骨生成量[25]。

3）表面改性

Mg 元素构成的合金通过表面改性方法也可以在一定程度上控制其降解速率，改善其表面生物相容性和机械性能。通常，Mg 元素构成的合金常见的表面改性的方法可以包括：机械方法、化学方法和物理方法。机械方法包括有机加工、研磨、铣削、抛光及激光喷丸等；化学方法通常包括化学覆盖、电化学处理、仿生沉淀、溶胶-凝胶处理、有机和聚合物涂层等；物理方法通常包括离子注入、等离子体浸没、离子注入与沉积、离子束辅助沉积、物理气相沉积、等离子体增强化学气相沉积和离子电镀等[26]。

1.3 Ca 元素

在生理医学领域，Ca 元素作为人体骨组织的主要成分，直接参与了细胞间化学信号的表达。同时研究表明，人体骨组织Ca 元素的吸收Mg 元素起到积极作用。在人体骨组织受到破坏时，Mg 元素离子和Ca 元素离子还会起到愈合与生长作用[27]。

在金属材料领域，Ca 元素的存在可以起到细化晶粒的作用。根据相图关系，Ca 在Mg 中的最大溶解度为1.34%，正因如此，Ca 元素组成的合金中Mg是主元素，并且随着Ca 含量的增加可以析出第二相Mg2Ca，这种金属间化合物可以起到细化晶粒的作用，材料的强度得到提高。2010 年，德国罗斯托克大学A.Drynda 等人研究发现，Ca 含量构成的合金中，随着Ca 元素的增加合金的塑性下降[28]；同年，德国汉诺威兽医大学A.Krause 等人研究发现，兔子胫骨活体实验中，Ca 元素构成的合金植入后6 个月时间内降解率超过50%[29].

1.4 Ag 元素

在医学应用史上，Ag 元素用途比较广泛，如常见的中医使用的针灸用针、口腔科使用的基牙材料、医用胶片、外科用辅助器材以及医用装置等。Ag元素之所以得到广泛应用，主要原因是当Ag 元素进入人体后，体内高分子蛋白质直接或间接与Ag元素结合，继而被吸收、转运、贮存和代谢，最终以蛋白质结合的形式表现生物活性[30]。同时，很多医学试验证明，Ag 元素作为抗菌材料来使用同样可以达到优良的杀菌效果，且杀菌范围覆盖面广[31]。

作为生物医用材料，Ag 元素及其合金同样可以进入人体内。试验证明，Ag 元素即使长时间滞留在人体内也不会产生病变，Ag 元素本身就具有良好的生物相容性，这项技术在外科手术中很早就获得应用[32]。外科手术中经常采用Ag 元素及其合金材料作为固定材料，如头盖骨手术后采用Ag 板制作骨固定材料和更换材料，特别是Ag 元素可以用作颅骨的更换材料[33]。

1.5 Sr 元素

Sr 元素与Mg、Ca 均属于IIA 族元素，根据元素周期表的对应规律，它们的化学、生物学和冶金学性能也基本相同。据不完全统计，一个正常成年人体内含有320 mg Sr 元素，这些Sr 元素90%位于人体骨组织中[34]。在骨质疏松临床治疗上，经试验证明，Sr 元素可以起到刺激骨组织形成的作用，因此很多骨质疏松患者通过服用含有Sr 盐的药物来提高骨骼含量，同时降低骨折的发生概率[35]。在电化学腐蚀领域，经试验证明，适量Sr 元素在植入人体后可以适当降低腐蚀速率。2012 年，美国佛罗里达大学材料科学与工程系H.S.Brar 等人经研究提出，Sr元素构成的合金在植入人体后可以起到促进骨质矿化的作用，同时对新骨的生成而不引起任何有害反应[36]。

2 Zn 基合金研究

2.1 Zn-Mg 基二元合金及常温力学性能

2014 年，西安爱德万思医疗科技有限公司周功耀等人研发了一种用于血管支架、骨钉等可以被人体完全吸收的Zn-Mg 基二元合金植入材料，此类合金材料中Zn 质量分数为96%～99.998 %，Mg 质量分数为0.002%～4%.力学试验表明，Zn-Mg 基二元合金材料抗拉强度为220 MPa～340 MPa，延伸率为11%～29%，弹性模量为80 GPa；生物学数据表明，Zn-Mg 基二元合金材料降解速率为0.14 mm/year～3.89 mm/year.在人体环境中，Zn-Mg 基二元合金材料可以完全吸收，为患者避免了次手术带来的痛苦，经生物对比试验证明降解速率优于纯Mg 和WE43 合金材料，避免了纯Mg 和WE43 合金材料降解速率破坏力学支撑的影响[37]。

2019 年，太原理工大学崔泽琴等人研究了一种具有核壳结构的Zn-Mg 基二元合金材料，制备工艺是采用85 vol%Zn 粉和15 vol%Mg 粉利用球磨机进行混粉，再采用SPS 烧结得到核壳结构的Zn-Mg合金块体材料，将材料浸泡在SBF 模拟体液中，最后干燥得到具有表面开孔核壳结构的Zn-Mg 合金材料。力学试验数据表明，采用粉末冶金工艺制备的Zn-Mg 基二元合金材料致密度可以达到98.5%，抗压强度约为215 MPa，抗弯强度为85 MPa，弯曲模量为6.0 GPa.同时，崔泽琴等人指出，目前临床上使用的可降解生物材料主要有高分子材料和陶瓷活性材料，但是二者都存在着缺陷，生物高分子材料力学性能较低，降解产生酸性环境会使患者产生局部炎症，生物陶瓷活性材料塑性较差，强度低于人体骨组织。可降解生物医用金属材料，不仅可以在人体环境内降解，还可以保持足够的力学性能。Zn 元素和Mg 元素是现阶段使用最广泛的可降解生物医用元素，但是它们也存在一些不足。单质Mg作为骨植入材料时降解速率过快，无法与骨组织生长速率相匹配，单质Zn 作为骨植入材料时力学性能严重不足，需以Zn 为基体加入Mg 元素制备Zn-Mg 基二元合金材料，提升力学性能，满足内服役条件。此外，经研究证明，块体材料作为植入体与骨组织结合不牢固，容易发生松动，采用粉末冶金方法制备多孔材料，多孔材料为细胞提供优良的依附条件，使骨细胞和骨组织快速增长，加快患者术后恢复[38]。

2.2 Zn-Mg-Ag 基三元合金及材料配比

2018 年，郑州大学第一附属医院谷晨曦等人研究了一种医用植入双金属材料，材料内芯为Ti 合金，外层为Zn 合金，两者间以燕尾槽的形式连接，并通过钛合金固态高温下周围浇注液态锌合金使两者呈冶金结合。Zn 合金的化学成分按质量百分比计：Mg 为0.05%～0.8%，Ag 为0.05%～0.5%，其余添加元素La 为0.1%～0.5%，Se 为0.1%～0.5%，Sr 为0.1%～0.5%，Sn 为0.1%～0.5%，余量Zn.经生物学证明，这些元素均为人体必需且可吸收元素。Zn-Mg-Ag 基三元合金材料经过反复测试，在降解过程中所有元素均会均匀释放出来，同时降解速率适宜，Zn-Mg-Ag 基三元合金材料完全降解后，经生物医学观察，Zn-Mg-Ag 基三元合金材料与人体组织完美结合，没有出现异常[39]。

2020 年，北京航空航天大学顾雪楠等人研究了一种微合金化医用抗菌Zn-（0.01 wt.%～1 wt.%）Mg-（0.01 wt.%～1 wt.%）Ag 合金。顾雪楠等人经过反复试验得出，Mg 元素和Ag 元素加入到Zn 中可以生成金属间化合物Mg2Zn11和AgZn3相，Zn 基体的晶粒也得到细化。力学性能测试结果显示，Zn-Mg-Ag基合金材料的屈服强度为130 MPa～250 MPa，抗拉强度150 MPa～285 MPa，延伸率为2%～37%，生物医学测试数据显示，Zn-Mg-Ag 基合金材料对金黄色葡萄球菌抗菌效果较好，抗菌率可达42%～80%.Zn-Mg-Ag 基合金材料具有适宜的降解速率和良好的生物相容性，可广泛应用于血管支架、骨科植入、手术缝合等科室[40]。

2.3 Zn-Mg-Ca 基三元合金及医用性能

2017 年，第四军医大学沈超使用井式电阻炉在CO2气氛保护下熔炼制备Zn-1.2Mg-0.1Ca 合金，具体工艺是在460 ℃保温20 min，在480 ℃过热并搅拌5 min，随后精炼、扒渣并静置处理，于420 ℃浇注到经200 ℃充分预热处理的钢模中，随后静置30 min 并脱模获得Zn-1.2Mg-0.1Ca 合金铸锭。研究表明，Zn-Mg-Ca 合金材料可承受两种类型的腐蚀，且腐蚀速率较低，第一种采用浸泡方式进行腐蚀，其腐蚀速率为0.103 mm/year，第二种采用电化学方式进行腐蚀，其腐蚀速率为0.250 mm/year.其次，Zn-Mg-Ag 基合金材料亲水性试验数据较好，主要测试指标溶血率远低于5%，这就意味着Zn-Mg-Ag基合金材料具有良好的血液相容性，不会造成血液凝聚。再次，Zn-Mg-Ag 基合金材料可承受两种细胞毒性，第一种是MG63 细胞对Zn-Mg-Ag 基合金材料表现出较好的耐受性，第二种是3T3 细胞对其稀释后的浸提液具备耐受性，两种类型的试验均无明显的细胞毒性作用。最后，Zn-Mg-Ag 基合金材料和WE43 镁合金在新西兰兔骨髓腔内进行了对比试验，由于Zn-Mg-Ag 基合金材料具有较低的腐蚀速率，因此在术后32 周内一直持续提供足够的力学支撑，而WE43 镁合金在术后32 周已经降解掉3/4.沈超认为，Zn-Mg-Ag 基合金材料降解过程中与骨组织交界面无炎性细胞浸润，无界膜样物质形成，能与骨组织有良好的结合力，并能促进新骨形成；合金植入动物骨内后对外周血心、肝、肾功能等无影响[41]。

2019 年，东南大学白晶等人研究了一种生物医用有序多孔的Zn-Mg-Ag 基合金材料，这种合金材料是利用选区激光熔融法制备的多孔Ti 预制体，进一步定量控制多孔铸态Zn-Mg-Ca 材料的微观结构，包括孔隙率、孔径、孔分布等重要参数，以此满足实际应用中对多孔材料物理结构方面的多样化要求。同时，这种合金材料使用NaF 作为原材料，其移除过程中阴离子不会对Zn-Mg-Ca 材料造成腐蚀，从而保证最终制备的多孔材料具有良好的结构完整性。最后，通过直接浇注成型方式制备的多孔材料其内部缺陷少，晶粒之间结合力强，具有更为优异的力学性能和服役可靠性[42]。

2.4 Zn-Mg-Sr 基三元合金及生物降解

2015 年，上海微创医疗器械（集团）有限公司曹亚婷等人研发了Zn-Mg-Sr 基三元合金，其中主元素ω（Mg）＜3%，ω（Sr）为0.001%～0.5%，其余添加元素ω（Se）为0.001%～0.5%.经测试，这种合金屈服强度为200 MPa～210 MPa，抗拉强度为270 MPa～350 MPa，伸长率为4%～12%.另外研究证明，Sr 元素降解产物可以起到调节人体各项机能的作用，且可以被人体完全代谢降解。同时，利用这种合金材料制作的植入式医疗器械经试验证明降解时间在6个月以上，可以提供足够长时间的力学支撑，且管腔内支架可避免二次狭窄发生[43]。

2.5 Zn-Sr 基二元合金及高温性能

2018 年，武汉科技大学刘芳分别采用铸造和挤压制备生物可降解锌合金Zn-1Sr 和Zn-2Sr，随后对不同状态的合金材料进行显微硬度测试。结果表明，挤压态Zn-1Sr 和Zn-2Sr 合金材料的显微硬度最高，分别为67 和96，铸态Zn-1Sr 及Zn-2Sr 合金材料的显微硬度最低，分别为60 和89，这说明挤压工艺可以提高Zn-Sr 基二元合金的硬度；之后，刘芳又将挤压态Zn-1Sr 和Zn-2Sr 在250 ℃和300 ℃分别进行了轧制，Zn-1Sr 及Zn-2Sr 合金材料在250 ℃轧制后显微硬度为59 和88，Zn-1Sr 及Zn-2Sr 合金材料在300 ℃轧制后显微硬度为58 和89，这说明轧制温度对Zn-Sr 基二元合金硬度无太大影响，并且可以使合金材料的硬度有所减小。生物学测试结果显示，挤压态Zn-1Sr 及Zn-2Sr 合金在Hank's 溶液中的浸泡腐蚀速率（g·m-2·d-1）分别为4.281、5.374，与铸态合金腐蚀趋势一致，且挤压态Zn-1Sr及Zn-2Sr 合金的腐蚀速率比铸态合金小，表明挤压工艺增强了铸态Zn-1S 及Zn-2Sr 合金的耐蚀性。250 ℃轧制态Zn-1Sr、250 ℃轧制态Zn-2Sr、300 ℃轧制态Zn-1Sr 及300 ℃轧制态Zn-2Sr 合金在Hank's 溶液中的浸泡腐蚀速率（g·m-2·d-1）分别为5.027、5.934、4.952、5.783.与铸态合金腐蚀趋势一致，且轧制态Zn-1Sr 及Zn-2Sr 合金的腐蚀速率比铸态合金小，表明轧制工艺增强了铸态Zn-1Sr 及Zn-2Sr 合金的耐蚀性[44]。