脂代谢紊乱与子痫前期关系的研究进展

雷 茜，南延荣，张娅楠，王 晶，马晓娟

子痫前期是一种多系统疾病，以高血压、蛋白尿、肾、肝和神经系统受累为特征[1]，严重威胁母婴健康，不仅造成产妇胎盘早剥、产后出血、HELLP综合征(hemolysis elevated liver enzymes and low platelets count syndrome，HELLP)等，同时引起宫内发育不良、胎死宫内等严重并发症。因此，明确子痫前期的预测因素在高危人群中显得尤为重要。子痫前期发病机制尚未明确，越来越多证据支持胎盘植入不良、全身炎症反应和内皮细胞功能障碍是妊娠期高血压发生的原因[2]。脂代谢紊乱不仅是子痫前期的临床表现，且与发病机制有关，血脂异常可能通过内皮功能障碍、氧化应激和炎症反应等引起子痫前期。及时发现孕妇脂代谢异常并进行干预，可能对子痫前期的防治、改善母婴结局具有积极的作用。现对脂代谢紊乱与子痫前期的关系进行综述。

1 正常妊娠母体血脂构成及代谢特点

血脂是血浆中脂肪与类脂的总称，是维持细胞基础代谢的必需物质，血脂与载脂蛋白结合，在血浆中以脂蛋白形式进行运输与代谢。血浆脂蛋白主要包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，其中HDL具有保护血管的作用。载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)可调节脂质运输和分布[3]。迄今已发现20多种载脂蛋白，ApoA是HDL的主要结构蛋白，可清除组织中游离胆固醇、对抗动脉粥样硬化。ApoB是LDL的主要载脂蛋白，可识别LDL受体，运载胆固醇转移至血管内，导致血管阻塞及动脉硬化。临床常用总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等指标反映病人血脂水平。

妊娠时期，由于神经内分泌与胎盘激素的影响，孕妇发生一系列生理变化以适应母体和胎儿的需求，循环中血脂发生改变。妊娠期间能量消耗增多，糖原储存减少，肠道脂质摄取能力增强；由于雌激素与胰岛素抵抗的影响，孕早期脂质合成能力增强，分解能力下降，导致母体脂肪囤积，形成生理性高血脂状态。有研究显示，随着雌激素反应HDL-C增加，并在整个妊娠期升高，TC和LDL-C浓度最初降低，但在妊娠中晚期升高，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和TG在妊娠前8周减少，之后持续增加，直至足月[4]。储楚等[5]研究测定231名正常妊娠妇女血脂水平，结果显示，与非妊娠组相比，早期妊娠组、中期妊娠组、晚期妊娠组TG和HDL水平均升高，晚期妊娠组LDL水平升高。妊娠后半期，由于脂肪和肝脏中脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)活性降低及胎盘中LPL活性增加，VLDL清除率改变，促进脂肪分解及脂肪动员，这种从合成到分解的转变促进了母体对脂质的利用，同时为胎儿保存能量。目前普遍认为，脂蛋白比值升高是动脉粥样硬化的相关因素[6]。Zhu等[7]研究显示，脂蛋白比值作为冠心病的预测指标优于传统血脂参数。正常妊娠期处于高血脂状态，但ApoA、HDL(防止动脉硬化因素)与ApoB、LDL(促动脉硬化因素)同时升高，脂蛋白比值不变使之达到动态平衡，故不易造成血管病变。

2 妊娠期脂代谢紊乱与子痫前期发病机制

2.1 子痫前期脂代谢特点 子痫前期对母婴结局有较大影响。妊娠期女性体内发生多种代谢变化以满足胎儿需要，多种代谢异常聚集引起代谢综合征。子痫前期与代谢综合征有较多相似之处，其中表现之一是脂代谢异常。子痫前期病人常存在异常的血脂，表现为脂质失衡，脂肪细胞的胰岛素抵抗力增强，脂肪分解增加等，这些导致肝脏和其他组织异位脂肪堆积。已有研究显示，子痫前期妇女血清TG水平高于正常妊娠妇女，病人血清游离脂肪酸、LDL升高，HDL降低，胎盘增加了子痫前期病人TG含量[8]。人胎盘外植体中，由于参与该过程的酶减少，子痫前期妇女体内脂肪酸氧化能力降低。子痫前期病人母体血浆短链和长链酰基肉碱水平升高，表明胎盘脂肪酸氧化异常[9]。脂代谢异常与子痫前期的关系有以下几种机制：一方面，脂质增加可能通过内皮细胞功能障碍引起氧化应激，导致血管功能异常[10]；另一方面，胰岛素抵抗可能与子痫前期发展有关，胰岛素抵抗引起胰岛素代偿性升高，LPL活性降低，TG升高，导致一系列异常代谢反应[11]。

2.2 子痫前期脂代谢异常与内皮功能障碍 血管内皮功能障碍是先兆子痫的典型特征，而脂质过氧化和炎症反应是导致内皮损伤的重要原因[12]。血脂代谢紊乱导致抗凝血因子和促凝血因子失衡，凝血级联中纤维连接蛋白、内皮细胞黏附分子和其他因子水平升高。这些因子在内皮细胞内积聚，减少了前列环素释放，通过内皮功能障碍引发氧化应激[13]，最终导致子痫前期。已有许多代表内皮功能障碍的标志物在先兆子痫妇女中被报道。Kohli等[14]研究显示，凝血因子、血小板活化和细胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)形成增加与子痫前期有关。EVs触发活化的血小板在胎盘中聚集，通过嘌呤能信号在滋养层细胞内引起炎性小体激活，发生氧化应激引起子痫前期。血管细胞黏附分子-1、内皮素-1、细胞间黏附分子-1等内皮细胞活化标志物在先兆子痫病人升高[15]。另一项研究显示，子痫前期病人可激活内源性活化蛋白C和血栓调节蛋白反应，血浆组织因子途径抑制物(tissue pathway factor inhibitor，TFPI)活性升高，TFPI可抑制低剂量组织因子诱导的凝血酶生成，表现为凝血反应减轻，凝血酶生成减少；子痫前期与出血风险相关，子痫前期并发症包括胎盘早剥、HELLP综合征、产后出血等[16]。这是由于血小板、凝血酶变化导致子痫前期病人凝血功能变化，从而引起血栓形成和出血风险。

血清促血管生成因子和抗血管生成因子[主要是胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)和可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble vascular endothelial growth factor-1，sFlt-1)]失调是导致子痫前期内皮功能障碍的原因。Baltajian等[17]研究显示，子痫前期病人循环sFlt1水平较高，PLGF水平较低，引起sFlt1/PLGF升高，持续升高直至分娩。子痫前期病人血清可溶性内皮素升高，内皮素是一种同源二聚体跨膜糖蛋白，是转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和转化生长因子β3的共同受体，在血管内皮细胞膜上高表达。由于内皮素从内皮细胞表面脱落到母体循环中产生可溶性内皮素，通过与循环中TGF-β1结合而发挥抗血管生成作用，从而阻止内皮细胞中TGF-β1信号转导，损害母体血管内皮。

Murmu等[18]研究显示，与正常妊娠妇女相比，子痫前期病人TC、TG和LDL-C均升高。Serrano等[19]研究显示，较高水平的TG、ApoE、ApoB/ApoA1与罹患子痫前期风险呈正相关，而HDL-C和ApoA1与患病概率呈负相关。上述研究表明，TC、TG、LDL-C、ApoB/ApoA1等升高可能导致患子痫前期风险增加，是损伤血管内皮，导致动脉粥样硬化的危险因子。具有保护血管作用的HDL-C和ApoA1呈下降趋势，这种脂代谢紊乱导致的血管保护因子与损伤因子失衡在子痫前期中发挥着重要的作用。由此可见，动脉粥样硬化与子痫前期有关。目前，先兆子痫脂代谢紊乱与动脉粥样硬化和心血管疾病有关，孕期TC、TG控制不理想可能导致孕妇和胎儿心血管功能异常。Adank等[20]研究显示，TC、LDL-C、TG及残余胆固醇与产后6年和9年持续性高血压有关，具有动脉粥样硬化的脂质特征并长期处于高血压状态，使这些女性患心血管疾病概率增加。因此，脂代谢紊乱不仅与子痫前期密切相关，还可预测妊娠女性今后是否具有罹患心血管疾病的风险。

2.3 内皮损伤与氧化应激及炎症反应 氧化应激是导致疾病和衰老的重要原因之一，指机体抗氧化与氧化作用失衡，大量氧自由基产生，引起组织损伤。氧自由基认为是脂质过氧化和内皮细胞功能障碍的促进剂。脂质过氧化导致初级脂质过氧化产物(如脂质氢过氧化物)和次级产物[如丙二醛(malondialdehyde，MDA)和过氧化脂质]生成。这些产物与脂蛋白结合，运送到全身并导致全身性氧化应激反应。人体内多种酶(谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶)和非酶(维生素A、维生素C、维生素E和谷胱甘肽)等抗氧化剂，可清除自由基，对抗氧化应激损伤。Sarwar等[21]研究显示，先兆子痫病人血清MDA水平升高，维生素C水平降低。郭冰杰等[22]研究表明，与正常妊娠组相比，子痫前期组血清维生素E、血清总抗氧化能力、基质金属蛋白酶、PLGF含量降低，维生素E降低显著。这种脂质过氧化程度的增加和抗氧化程度的降低是引起二者失衡，是导致先兆子痫的重要因素。

史丹丹等[23]研究子痫前期病人氧化应激、炎性因子与内皮损伤的相关性，结果显示，子痫前期组脂联素(adiponectin，APN)、血清对氧磷酶1、HDL-C水平逐渐降低，白细胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、脂蛋白相关磷脂酶A2、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、TC、TG和LDL-C逐渐升高。Ferguson等[24]前瞻性队列研究表明，孕中期、子痫前期病人血清CRP、IL-1β、IL-6、IL-10和氧化应激生物标记物8-异丙醇和8-羟基脱氧鸟苷升高最快，TNF-α持续升高。这是由于血管内皮损伤和氧化应激导致机体中性粒细胞浸润，炎性因子释放，可能促进血管扩张，增加血管通透性，激活血小板，促进白细胞趋化与聚集等，从而释放各种相关蛋白水解酶和细胞毒性因子，进一步加重组织损伤。可见脂代谢紊乱引起的氧化应激发生严重的炎症反应，从而损伤血管内皮、组织脏器等，最终导致子痫前期。

2.4 子痫前期脂代谢异常与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗定义为组织对胰岛素刺激反应减弱，是多种代谢性疾病(包括糖尿病、心血管疾病、子痫前期等)的病理基础。肥胖和脂代谢异常是导致胰岛素抵抗的重要因素。有研究显示，循环中脂肪细胞因子升高、炎症反应增强及氧化应激等多种因素与胰岛素抵抗的发生和发展密切相关[25]。

妊娠通常伴随进行性胰岛素抵抗，从怀孕中期开始出现改变，至妊娠晚期达到峰值，分娩结束后逐渐减少至消失。相应地，胰岛素分泌随之增加，两者平衡可维持母体血糖稳定，这种生理性胰岛素抵抗有利于胎儿能量的供给。胰岛素抵抗出现异常时，这种平衡被破坏，可能导致母婴的不良结局，如妊娠期糖尿病、子痫前期、巨大儿等。临床上常采用胰岛素抵抗稳态模型(HOMA-IR)评价胰岛素抵抗水平。Wu等[26]研究表明，与正常妊娠组相比，子痫前期组体质指数、LDL-C、Ln(HOMA-IR)明显升高；回归分析显示，体质指数、TC和Ln(HOMA-IR)是子痫前期的独立危险因素。表明子痫前期与胰岛素抵抗水平、体质指数、总胆固醇水平密切相关。Bhat等[27]研究显示，子痫前期妇女空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗和脂蛋白水平升高，证实了子痫前期是一种以胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高血压等为特征的全身炎症性疾病。胰岛素抵抗引起子痫前期的机制通常包括以下几种：肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，导致水钠潴留和血管收缩；血管内皮细胞受损，降低一氧化氮合成，引起血管收缩痉挛；血小板聚集剂和血管收缩剂血栓素A2形成增加，前列环素水平降低，引起血管舒张功能下降，收缩功能增强，血压升高；脂质代谢紊乱，脂质沉积于动脉壁，小动脉发生粥样硬化及平滑肌增生肥大，且炎性因子释放增加，进一步引起组织损伤，导致子痫前期发生[28]。

2.4.1 脂肪细胞因子与胰岛素抵抗 脂肪组织细胞不仅是机体贮存能量的重要场所，而且可分泌多种细胞因子，如瘦素、内脂素、脂联素等，这些脂肪细胞因子与组织内相应受体结合，可发挥生物学作用。脂肪细胞因子异常表达可能是导致子痫前期和胰岛素抵抗的重要机制。

内脂素是由外周脂肪组织分泌的，参与能量平衡和体重变化过程。内脂素可结合并激活胰岛素受体，增强胰岛素敏感性，降低血糖水平[29]。内脂素与胰岛素抵抗、脂质代谢、炎症反应发生有关，可能通过激活炎症反应引起胰岛素抵抗。Heo等[30]研究显示，HepG2细胞中，内脂素可增加促炎细胞因子水平，降低参与胰岛素信号传导的蛋白质[包括磷酸化胰岛素受体、磷酸化胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)(Tyr612)、磷酸化蛋白激酶B和磷酸糖原合成酶激酶3α/β(glycogen synthase kinase 3α/β，GSK-3α/β)]水平，并促进IRS-1 S307磷酸化。通过信号传导与转录激活因子3和核转录因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)途径诱导HepG2细胞产生促炎性细胞因子，抑制胰岛素信号的传导。这一研究支持内脂素升高与胰岛素抵抗关系的观点。

脂联素是一种主要在脂肪组织中合成并分泌到血清的蛋白质，具有抗炎和胰岛素增敏的作用。循环中APN水平与体脂和胰岛素抵抗呈负相关。相关研究表明，脂联素稳态模型(HOMA-脂联素)与胰岛素抵抗独立相关，对胰岛素抵抗具有较好的预测性[31]。梁杨等[32]通过对妊娠期糖尿病病人进行研究，结果显示，与无胰岛素抵抗组相比，胰岛素抵抗组血清及胎盘脂联素水平降低。脂联素对胰岛素增敏作用的两个机制：在脂联素受体介导下，通过激活腺苷酸活化相关蛋白激酶和过氧化物酶体增殖物激活因子受体-α，促进肌肉和肝脏脂肪酸氧化，抑制肌肉中胰岛素抵抗[33]；脂联素可提高胰岛素受体酪氨酸激酶和 p38丝裂原活化蛋白激酶活性，加速胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化，从而促进葡萄糖摄取[34]。机体脂质水平升高，处于脂联素抵抗状态时，APN氧化脂肪酸能力降低，同时可抑制葡萄糖摄取，导致胰岛素抵抗。

2.4.2 脂代谢紊乱引起炎症反应与胰岛素抵抗 脂代谢紊乱引起的炎症反应是胰岛素抵抗发病机制的重要因素之一，脂代谢异常时，脂肪细胞代谢和基因表达改变，导致脂肪细胞脂解增加，游离脂肪酸和促炎细胞因子释放。M1巨噬细胞通过激活，产生大量促炎介质，如TNF-α、IL-6、IL-1α等，作用于脂肪细胞，诱导胰岛素抵抗状态，激活胰岛素靶向细胞的炎症通路，最终异位脂质沉积和炎性介质表达增加导致胰岛素信号转导受损，并加剧全身胰岛素抵抗[35]。一项研究显示，CRP、TNF-α、IL-6等因子介导的炎症反应导致2型糖尿病发生，间接证实了炎症反应与胰岛素抵抗关系密切。这些促炎介质的信号均集中在炎症信号通路，包括Jun N-末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)和IκB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)[36]。活化的JNK或IKK可磷酸化胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白，降低酪氨酸磷酸化水平，引起磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B活性减弱，改善糖耐量，导致胰岛素抵抗[37-38]。由此可见，脂代谢紊乱、胰岛素抵抗与子痫前期之间存在密切关系。

3 小 结

综上所述，脂质代谢紊乱在子痫前期的发病机制中具有重要作用。子痫前期病人脂代谢异常导致氧化应激和内皮损伤，引起炎性因子释放，全身组织器官损伤；脂质介导的胰岛素抵抗与脂肪因子水平升高、氧化应激及炎症反应有关，可能通过RAAS激活。一氧化氮释放及脂质沉积等，增加子痫前期的发生风险。深入探讨脂代谢紊乱的作用机制、传导信号途径等对研究子痫前期的病因具有重要的意义，有助于早期识别预测子痫前期的生物标志物，并制定出针对子痫前期病人防治的新方法。孕妇膳食脂肪平衡的重要性逐渐被重视，使得人们通过改变生活方式、膳食结构，早期检测代谢指标，应用降血脂药物及早预防并治疗子痫前期，为子痫前期的病因研究及临床诊疗开创新平台。