原发性干燥综合征继发间质性肺病诊治进展

侯 候，张 娜，孙文闻，魏 蔚 (天津医科大学总医院风湿免疫科 天津市免疫系统疾病临床医学研究中心，天津 300052)

干燥综合征(SS)是一种慢性自身免疫性外分泌腺疾病，伴有受影响腺体的淋巴细胞浸润，唾液腺和泪腺受累导致口干和眼干，伴特异性自身抗体出现；可单独出现即原发性干燥综合征(pSS)，也可出现在其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎，系统性红斑狼疮及系统性硬化病等[1]。SS被认为可能是最常见的，但仍未被认识到的结缔组织病(CTD)，其影响范围在1%～3%的普通人群[2]。

pSS的预后取决于腺体外脏器受累[3]，肺是常见的受累脏器，间质性肺病(ILD)是pSS肺部受累的最常见表现形式[4]。北京协和医院回顾性分析834例pSS患者，3年、5年和10年生存率分别为98.4%、97.5%、92.9%。感染、恶性肿瘤和呼吸衰竭是死亡的前三位原因，根据年龄和性别计算中国普通人群的标准化死亡比(SMR)，队列的整体SMR为3.63，而合并ILD患者的SMR为21.875。与普通人群相比，pSS的死亡风险增加了1.46倍[6]。另一项前瞻性研究提示未发生ILD的pSS患者与pSS-ILD患者的10年生存率分别为95.5%和83%。因此，ILD是pSS发病和死亡的主要原因和预后不良的独立危险因素[7-12]。本文将对pSS-ILD的诊治进展做一综述。

1 临床特征与诊断

1.1pSS-ILD的临床表现：pSS患者肺部受累的患病率差异很大，女性居多[9,13]。在一项初治pSS患者的前瞻性研究[14]中观察到ILD的患病率在3年时达到78.6%。轻度ILD和/或呼吸道疾病的患者可能在疾病的早期没有症状，随着ILD进展可能会出现疲劳、劳累呼吸困难和咳嗽等呼吸道症状，查体可发现双肺底爆裂音[15]。约半数患者在pSS的其他临床表现出现之前或同时就发生了ILD[4,16]。长期随访研究[17]发现10%的ILD为pSS确诊后1年报告，20%是在最初5年之后报告，47%是在15年后报告。在法国的一项队列研究中，8%(21/263)发生ILD，5例患者以ILD为首发表现。诊断ILD时的临床表现包括呼吸困难、咳嗽、咯血、发热和反复肺感染[8]。Gao等[18]分析102例pSS-ILD患者，发现ILD是非干燥症的pSS中的常见首发表现，比干燥症表现的pSS患者更严重且进展性更强。

1.2pSS-ILD的影像学表现：PSS-ILD的影像学表现胸部X线只能在大约30%的疑似病例中提示线状和网状结构，可能会忽略早期和轻微的ILD病例。高分辨计算机断层扫描(HRCT)是首选的检查方法，因为它具有更好的分辨率，是pSS-ILD最敏感的检查方法。pSS可表现为多种影像学类型的ILD，比较一致的是非特异性间质性肺炎(NSIP)是最常见的影像学表现类型，随后的影像学类型的频率在不同的研究中不尽相同，可表现为为寻常型间质性肺炎(UIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)和机化性肺炎(OP)，脱屑性间质性肺炎(DIP)[2,4，19]。

1.2.1NSIP型:NSIP型是pSS-ILD最常见的影像学类型，表现为不同程度的肺泡炎性浸润和纤维化，根据炎性模式与纤维化的程度不同，NSIP进一步分为细胞型NSIP或纤维性NSIP，后者在pSS-ILD中更为常见，表现为双肺基底部网状浸润和牵拉性支气管扩张，磨玻璃影和肺实变及胸膜下线[8]。有研究[13]发现网格影的数量与死亡相关。

1.2.2UIP型:UIP型的影像学表现为双肺下野蜂窝状病变，伴牵拉性支气管扩张[8]。

1.2.3LIP型：LIP曾被认为是pSS独有的影像学表现，后来发现LIP也可能出现在其他CTD中。HRCT表现为增厚的支气管血管束，小叶中心和胸膜下结节，以及磨玻璃样阴影和小叶间隔增厚，大小不一的薄壁囊状影[8]。

1.2.4OP型:HRCT提示胸膜下或支气管血管周围分布的片状实变，可伴随含气支气管征、小叶中心结节影及磨玻璃影。

2 pSS-ILD的肺评估

《2018年中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识诊断》中推荐确诊的CTD-ILD患者应进行病情的全面评估[20]。pSS-ILD肺评估，包括肺部疾病的检测、疾病严重程度的评估和疾病进展，目的是确定哪些患者应该接受治疗[9,21]。

2.1肺功能检查：肺功能检查(PFT)对ILD的严重程度提供精确的测量，用力肺活量(FVC)具有很好的重复性，它的改变是ILD特有的[22]，但不应被孤立地解释。在ILD存在的情况下，PFT会检测到限制性通气衰竭，特征是总肺活量(TLC)和用力肺活量(FVC)减少，1 s内用力呼气量(FEV1)/FVC比值正常，一氧化碳弥散能力(DLCO)用力肺活量可能会降低[9]。在pSS-ILD患者中，PFT经常异常，即使在没有症状的情况下也表现为限制性通气衰竭，DLCO降低。DLCO对预测ILD的存在高度敏感，而FVC可能更有助于评估疾病程度[9]。伴随雷诺现象的pSS患者弥散功能受损更为严重。

2.2血清学标志物检测：采用RNA测序技术，对ILD-pSS和non-ILD-pSS患者的小涎腺进行基因表达谱研究，发现C-X-C基序趋化因子受体(CXCR2)在ILD-pSS患者的小涎腺和血浆中均显著升高，并与DLCO，血沉(ESR)和欧洲干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)显著相关，提示CXCR2可作为ILD-pSS疾病活动相关的指标[23]。pSS-ILD患者外周血细胞因子白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α水平显著高于对照组，可能参与了pSS-ILD的发病[24]。pSS-ILD患者人附睾蛋白4(HE4)水平与半定量HRCT分级呈正相关[25]。中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)是一个可能作为pSS-ILD生物标志物的指标，NLR越高，pSS-ILD的预后越差[26]。IL-33、可溶性ST2、血清血管生成素样蛋白2(Angptl2)和Galectin-3水平也在一些研究中被发现与ILD的发生相关，可能是潜在的生物标志物[12，27-28]。Kamiya等人发现FVC减低和血清唾液涎化抗原-6(KL-6)水平升高是pSS-ILD预后不良的生物标志物[29]。

2.3血气分析：分析80例pSS-ILD患者血气分析结果，14例(51.2%)正常，12例(15%)提示Ⅰ型呼吸衰竭，3例(3.8%)提示Ⅱ型呼吸衰竭，缺氧24例(30%)[19]。动脉血气采样中较高水平的PCO2与pSS-ILD患者的死亡相关[30]。

2.46 min步行距离(6MWD)：文献报告6 min步行距离是CTD-ILD(可能包括pSS-ILD)死亡的强大独立预测因子。6MWD期间或结束时下降的血氧饱和度(脉搏血氧仪88%)变化被发现是死亡率的重要预测因子。基线6MWD<250 m与死亡率增加两倍相关，基线至24周间6MWD下降超过50m与死亡率几乎增加三倍相关[9]。

2.5生活质量问卷：Zhao等[31]对101例pSS-ILD患者的横断面研究，完成简明36健康调查问卷(SF-36)、医院焦虑抑郁量表(HADS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、总和口干症问卷(SXI)等健康相关生活质量相关问卷，结果提示ILD对pSS患者的生活质量有显著的负面影响。

2.6支气管肺泡灌洗液(BALF)pSS-ILD患者的BAFL检查：检查结果经常是异常的，在大多数病例中显示淋巴细胞增多，主要特征是T细胞。然而，BAL液中细胞成分的异常对预测疗效或治疗反应没有用处。因此，在pSS-ILD患者的诊断工作中，BAL不是常规进行的。对于急性发作或恶化的呼吸道症状和放射学异常的患者，BAL有助于排除pSS-ILD以外的病变，如恶性肿瘤或感染[9]。

3 pSS-ILD的相关因素

3.1pSS-ILD发生的相关因素：pSS-ILD可作为首发表现，先于其他全身表现出现，也可以在pSS病程中出现。根据pSS-ILD发病的高危因素，有选择地定期行PFTs或HRCT筛查，早期识别这些患者，有助于改善疾病的预后。Buvry等[32]研究发现抗Ro-52抗体是pSS患者发生ILD的独立危险因素。合并雷诺现象的pSS患者肺受累的发生率显著增高[33]。Wang等[14]分析纳入201例初治 pSS患者并随访3年的队列研究，发现男性、老年患者和吸烟者，年龄、吸烟和ANA阳性可能是pSS患者发生ILD的潜在危险因素。在另一项湘雅二院的回顾性分析[34]发现高龄、男性、绝经女性、低蛋白血症和雷诺现象是pSS患者发生ILD的危险因素。

3.2pSS-ILD进展的相关因素：pSS-ILD进展的相关因素中一个重要的未得到满足的临床需求是在诊断时能够识别哪些患者将发展为进展性肺部疾病的预测因素[9]。与ILD进展相关的标志物有助于识别这些高危患者，目前，研究[35]中已发现其中一些因素：高龄、胃肠道受累[8]、HRCT中网状结构的存在和SLB中的成纤维细胞病灶31、FEV1和FVC<60%、受累肺实质较多。韩国学者[36]回顾性分析62例pSS-ILD患者的长期预后，pSS-ILD患者发生型加重和病情进展的患者分别为10%和50%；年龄大、CRP水平高、HRCT提示UIP模式提示预后差。 Zhang等[37]对pSS患者的回顾性分析发现血沉增快和CT提示UIP模式是ILD进展的潜在预测因素。

3.3pSS-ILD生存的相关因素：Gao等回顾性分析纳入178例中国pSS-ILD的队列，10年生存率为81.7%，44例(24.7%)在随访期内死亡。最主要的死亡原因是呼吸衰竭(n=27)。年龄、吸烟和肺部受累的严重程度是pSS-ILD患者死亡的危险因素[19]。Parambil等评估18例经肺活检证实的pSS-ILD患者，在67个月的中位随访期内，7例(39%)患者死亡，5例(28%)病情进展(FVC下降≥10%或DLCO下降≥15%)。另一项沙特阿拉伯的回顾性研究[38]发现男性、UIP型和FVC减低是pSS-ILD患者死亡的独立预测因素。

4 pSS-ILD的治疗

包含呼吸科、影像科、风湿科、心脏科在内的多学科团队对于pSS-ILD的诊疗至关重要[4]。pSS-ILD的治疗取决于症状的严重程度和对肺功能的影响。对于无症状的轻度或非进展性ILD患者在PFT上无明显异常，“观望”是可以接受的，而对于进展性或重度疾病的患者，一线治疗通常是基于糖皮质激素，单独或联合免疫抑制药物。ILD的影像学分型可能影响治疗反应：NSIP、OP和LIP型似乎比UIP型对类固醇或免疫抑制治疗的反应更好[9]。然而，由于缺乏随机对照试验，pSS-ILD的治疗仍然主要是经验性的，这些数据是从小规模的病例系列推断出来的，通常除了pSS患者还包括其他CTD患者[9]。

4.1糖皮质激素：根据ILD的严重程度，糖皮质激素常用的起始剂量为0.5～1 mg/kg，1次/d[9]。ILD表现为急性间质性肺炎或ILD急性加重时，可给予大剂量脉冲式甲基强的松龙(静脉注射，1 g/d，连续3 d)[39]。

4.2免疫抑制剂：免疫抑制治疗是CTD相关ILD的主要治疗策略[40]。如环磷酰胺(CYC)、霉酚酸酯(MMF)或硫唑嘌呤(AZA)可与糖皮质激素联合使用。这些药物的联合应用可减少类固醇的累积剂量，并提高治疗的有效性[9]。

4.3利妥昔单抗(RTX)：RTX在治疗pSS的全身症状方面可能是有效、安全的，特别是血管炎和关节炎，但关于ILD治疗的数据有限。来自法国的一项基于注册的研究报告[41]说，在接受RTX治疗的8例pSS-ILD患者中，有6例患者的肺功能得到了改善。Chen等人[42]回顾性调查了10名pSS-ILD患者使用RTX的效果，6个月后显示DLCO和症状的改善，HRCT评分稳定。

4.4抗纤维化治疗：吡非尼酮和尼达尼布这两种抗纤维化药物能够改善IPF患者的肺功能下降，在系统性硬化病等CTD中也获得了一定的安全性和有效性[43-45]。这两种药物被发现能够延缓包括pSS-ILD在内的进行性纤维化表型的ILD的病情进展[46-47]。虽然没有直接的治疗经验，但传统的免疫抑制剂联合抗纤维化药物也可能成为pSS和进展性纤维化表型ILD患者的首选治疗药物[9]。纤维化性NSIP和UIP型是pSS-ILD常见的影像学分型，因此抗纤维化治疗可能使pSS-ILD患者获益[13]。

4.5支持治疗氧疗：支持治疗氧疗可提高低氧血症患者的存活率，通常在静息时血氧饱和度<88%时应用。缓解呼吸困难和焦虑通常使用阿片类药物和苯二氮卓类药物。咳嗽的治疗有时需阿片类药物和加巴喷丁[9]。

4.6肺移植：肺移植可能是终末期ILD的一种选择，但是关于CTD患者，特别是pSS患者肺移植后存活率的数据很差且相互矛盾。由于可获得的证据有限，而且存在相互矛盾的结果，关于移植的适应证还没有达成共识[3]。在西班牙的一项研究[48]中，CTD-ILD患者的急性移植物排斥反应发生率低于IPF，但5年累积存活率也较低。导致预后不佳的因素包括肾功能受损、可能出现皮肤溃疡以及随后复杂的手术伤口修复、心律失常和高龄等[9]。

ILD对pSS患者的长期生存构成极大威胁，但目前对pSS-ILD的了解仍远远不够，真实的患病率和严重程度都被严重低估[5,13]。未来开展pSS-ILD的临床研究，更全面地认识pSS-ILD的疾病特征与危险因素，有助于在常规临床工作中识别高危患者，给予更严密的随访和更严格的治疗，从而改善患者预后。