成纤维细胞生长因子23在代谢相关性疾病中的研究进展

高 菲，卢 宇，董书琴，杨 柳 (.大连医科大学研究生培养基地 泰州市人民医院内分泌科，江苏 泰州 5300 ；.泰州市人民医院内分泌科，江苏 泰州 5300)

成纤维生长因子家族(FGFs)是一类调节胚胎发育、细胞生长和分行的因子，根据其结构和系统发育可分为7个亚家族。其中FGF19亚家族(FGF19、FGF21和FGF23)可通过激活特殊的受体发挥激素样的代谢调节作用，因此也被称为内分泌FGFs[1]。成纤维细胞生长因子 23(FGF23) 是FGF19亚家族的一员，主要参与调节磷酸盐和维生素 D 代谢[2]，但近期研究发现FGF23与多种代谢性疾病关系密切，且有可能成为代谢性疾病防治的新靶点。现就FGF23对磷酸盐代谢、肾脏疾病、胰岛素抵抗、糖脂代谢及相关药物治疗等方面做简要综述，有助于了解FGF23在代谢相关性疾病中的作用及应用前景。

1 FGF23概述及作用机制

FGF23主要由骨细胞产生，作用于肾、肠和骨等多种组织和器官，通过调节肾脏和甲状旁腺的功能，维持磷酸盐和钙的体内稳态，调节维生素D和糖脂代谢[2]。FGF23基因位于人类染色体 12p13 上，是一种由三个外显子组成且全长32 kDa的糖蛋白(251 个氨基酸)，该糖蛋白由三个结构域组成，前24个氨基酸为信号序列，中间155个氨基酸构成核心的FGF同源结构域，后72个氨基酸组成C-末端。N端包含成纤维生长因子受体(FGFR)结合域，C端结合其辅助受体 a-Klotho[3]。FGF23需要与单次跨膜糖蛋白α-Klotho作为共受体结合，二聚化后激活其同源FGFR，装配在α-Klotho和FGFR1c之间形成的凹槽中，形成FGF23/FGFR/α-klotho复合物从而介导各种生理过程[4]。

2 FGF23代谢性疾病的相关性

2.1FGF23与磷酸盐/维生素 D代谢：首先，FGF23可促进尿磷酸盐的排泄，降低血磷水平。在肾脏，FGF23通过与肾近端小管细胞表面的II型磷酸钠协同转运蛋白NaPi-II 结合，降低其表达，减少肾近端小管对磷酸盐的重吸收，增加尿磷酸盐排泄[5]。其次，FGF23可通过反馈性抑制活性维生素D[1,25(OH)D3]水平，减少肠道磷酸盐吸收而降低血磷酸盐水平。1,25(OH)D3与维生素D受体(VDR)的结合会导致VDR与类维生素X受体(RXR)异源二聚化，该复合物与靶基因启动子中的维生素D敏感元件(VDRE)结合,反式激活FGF23的5'区域，增加FGF23的表达。而过量的FGF23可反馈性的抑制肾小管中Cyp27b1[该蛋白编码25(OH)D3-1α羟化酶]的表达，抑制25(OH)D3转化为活性维生素D[1,25(OH)D3]；此外，FGF23还可增加Cyp24a1(该蛋白编码24-羟化酶)的表达，促进25(OH)D3转化为非活性维生素D[24,25(OH) D3][6]。再次，FGF23还可以反馈性抑制甲状旁腺激素(PTH)的表达和分泌。PTH与细胞膜上的PTHR1受体结合，激活cAMP/PKA通路，一方面使核受体相关蛋白1(NURR1)的mRNA增加，直接增加FGF23的转录，另一方面抑制硬化蛋白(SOST)的表达，激活WNT信号通路间接增加FGF23的表达。而过量的FGF23可通过FGF23/FGFR/α-klotho复合物途径或激活钙调磷酸酶依赖的信号传导途径来抑制甲状旁腺PTH的表达和分泌[7]。因此，FGF23，维生素D和PTH这三种调节矿物质代谢的关键激素通过负反馈回路协同作用来维持磷酸盐体内平衡。

2.2FGF23与肾脏疾病：大量研究[8-9]表明，早期慢性肾脏病(CKD)的患者可观察到血清FGF23的过量表达。不管何为CKD潜在的病因，CKD进展的特征是功能性肾单位数目逐渐减少。为保持磷酸盐平衡，CKD患者可通过增加FGF23水平来补偿肾单位数目的减少，使剩余肾单位代偿性增加磷酸盐排泄量[8]。当残余肾单位不足以排泄所摄入的磷酸盐时即进入失代偿期，产生高磷血症，这也是CKD最终导致矿物质和骨骼相关疾病的原因。研究[9]发现CKD患者血浆中FGF23明显升高，且FGF23水平与血磷、PTH水平呈正相关，与活性维生素D水平呈负相关。FGF23的增加和活性维生素D的降低都可以抑制α-Klotho的表达，特别是减少CKD患者甲状旁腺组织α-Klotho的表达,而α-Klotho表达降低导致FGFR依赖性细胞内信号的活化受到抑制，使得甲状旁腺对FGF23产生“抵抗”，从而削弱了FGF23对PTH的抑制作用，因此在CKD继发性甲状旁腺功能亢进患者中，PTH水平升高进一步促进FGF23的增加，最终导致FGF23抵抗以及α-Klotho对肾脏保护特性的丧失。肾脏对FGF23的反应降低可能会增加和/或延长餐后血液中磷酸盐水平的升高，从而加剧CKD的矿物质代谢异常，最终导致磷酸盐稳态受到破坏[10]。这表明血清FGF23的水平可能作为肾单位磷酸盐排泄的替代物，从而评估肾脏损害的程度。因此，血清FGF23是一种潜在的早期评估残存肾单位数目和肾损伤程度的新型生物学标记物。

2.3FGF23与糖代谢：新近研究发现FGF23参与了葡萄糖稳态调节的过程。Stan R.Ursem等[11]通过对糖耐量受损的维生素 D 缺乏患者及健康成年人的高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验发现，葡萄糖负荷可降低 FGF23 和磷酸盐浓度，表明在葡萄糖负荷条件下骨组织可能通过交替分泌 FGF23 参与葡萄糖调节。此外，Bär 等[12]研究发现，在大鼠成骨肉瘤样细胞(UMR106)中胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF-1)可通过PI3K/PKB/Akt/FOXO1通路来下调FGF23的产生。用链脲佐菌素(STZ)处理野生型小鼠，使其内源性胰岛素耗尽，来模拟糖尿病患者体内高血糖状态，发现经STZ处理后的小鼠体内的血糖水平及FGF23水平明显升高，而另一组每天注射胰岛素的STZ小鼠血糖水平及FGF23水平无明显变化，表明在小鼠中血糖升高可引起FGF23水平升高，而胰岛素可通过PI3K/PKB/Akt/FOXO1通路来抑制FGF23的过度表达。有研究[13]表明高水平的葡萄糖可能导致晚期糖基化终产物(AGEs)的形成，而AGEs可以促进FGF23的产生，表明糖尿病患者葡萄糖水平的升高可能会导致体内FGF23升高。总之，这些结果表明 FGF23 在葡萄糖稳态调节中发挥作用，但其完整信号通路机制尚不明确。

2.4FGF23与脂质代谢：肝脏组织和脂肪组织是脂质代谢的核心组成部分，FGF23可以通过直接或间接方式调节脂质代谢。FGF23通过 ERK1/2 胞内通路和 AMPK/乙酰辅酶α羧化酶轴作用于肝细胞和骨骼肌细胞，进而间接影响游离脂肪酸和脂质的代谢过程[14-16]。研究[17]表明FGF23可直接与 FGF23-Klotho蛋白β-FGFR复合物中的膜结合辅因子Klotho蛋白的胞外域结合相互作用，激活FGFR底物2α，随后诱导ERK1/2 和AMPK磷酸化。脂肪组织现已被认为是一种内分泌组织，可以分泌多种因子，形成内分泌网络调控能量代谢、炎性反应和血管功能等。如脂肪组织分泌的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α可直接刺激骨细胞分泌FGF23，也可以通过维生素D介导促进FGF23的生成[18]。瘦素也是由脂肪组织分泌的一种激素，研究发现瘦素可增加 FGF23的产生，并进一步调节糖、脂肪等能量代谢的过程[19]，可见FGF23与脂肪组织和能量代谢密切相关。

2.5FGF23与胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一，导致胰岛素抵抗的原因有很多，如长期高血糖、氧化应激以及炎性反应等。既往学者发现FGF23 在肾脏中的作用位点(即近曲小管中的 NaPi-II 协同转运蛋白)与胰岛素之间存在重叠，因此FGF23可能与胰岛素抵抗及其相关的代谢过程有关。目前大部分研究表明FGF23水平与胰岛素抵抗存在正相关。抵抗素是一种参与胰岛素抵抗的关键肽，一项关于422例糖尿病患者抵抗素与血清FGF23相关性的研究[20]发现，在校正了影响FGF23水平的已知变量包括年龄、体重指数(BMI)和维生素D水平后，结果提示抵抗素与血清FGF23水平呈正相关，表明FGF23可能与抵抗素共同参与胰岛素抵抗过程。在一项关于3～5期CKD患者的横断面研究[21]中发现，存在胰岛素抵抗的CKD患者血清FGF23水平显著升高(179.7 vs 109.6 pg/ml，P=0.03)，多元线性回归分析显示，在校正了PTH、eGFR和1,25(OH) D3 后，胰岛素抵抗仍是血清FGF23水平升高的显著风险因素。考虑到CKD人群本身对研究结果的限制，有研究者[22]将其研究的结果扩展至一般人群，结果发现在校正了社会人口统计学和某些临床变量后，在无 CKD 的受试者中FGF23与HOMA-IR 的正相关性仍然存在(P=0.08)。在2型糖尿病的患者中，急性高胰岛素血症会提高 FGF23水平，表明胰岛素抵抗可能升高FGF23水平[23]。此外还有研究表明妊娠期糖尿病患者血清FGF23水平明显升高，且与胰岛素、HOMA-IR的水平均呈正相关(r=0.271；r=0.309，P<0.05)[24]。上述研究均提示FGF23水平的升高可能同时存在胰岛素抵抗。

2.6FGF23与肥胖：肥胖是一种与胰岛素抵抗密切相关的代谢性疾病，近年来研究[25]发现血清FGF23 浓度的升高与体重和脂肪含量的增加密切相关。在一项3 014例瑞典男性参与的研究[26]中发现，血清FGF23 浓度与体重呈显著正相关(r=0.130，P<0.05)。而在接受了减肥手术(袖式胃切除术)后的2型糖尿病患者中，术后体重的减轻伴随着血FGF23浓度的下降[27]。此外，一项针对肥胖男性(平均 BMI 33.8 kg/m2)的研究[28]发现，减重20 kg可导致血FGF23水平下降 6.3 ng/ml。上述研究均表明高水平的血FGF23浓度可能导致体重增加。另一方面，FGF23与体脂的含量和分布也关系密切。通过对上海社区1 179人测定血清FGF23水平并且评估腹部脂肪分布后发现，腹型肥胖者血清FGF23水平明显高于非肥胖者，且FGF23是内脏型肥胖的独立危险因素。无论是在腹型肥胖、糖耐量正常或糖耐量偏高的受试者中，FGF23均与BMI呈正相关(r=0.125，P<0.01)，随着FGF23水平的升高，发生腹型肥胖的风险显著增加[29]。同期的另一项研究[30]也表明超重、肥胖和腹型肥胖患者的血清FGF23水平均明显升高，腹型肥胖者尤为明显。此外，FGF23水平升高与男性和绝经后妇女的腹型肥胖独立相关，且提示上述人群发生代谢性和心血管疾病的风险增加。

3 FGF23在代谢相关性疾病治疗中的前景

介于FGF23与代谢性疾病的密切相关，FGF23及其介导的信号通路有望成为代谢性疾病及其并发症的潜在治疗靶点。

3.1FGF23信号通路调节剂：FGF23主要通过与位于肾脏的受体复合物 FGFR/Klotho 结合而发挥生理作用。FGF23的核心受体α-Klotho以可溶的裂解形式(sKlotho)释放到循环中，从而直接影响磷酸盐的代谢[31]。Julia M.Hu等[32]在给予肥胖合并肾功能受损的db/db-uni小鼠sKlotho补充后，血清尿素氮得到改善，高磷血症得到纠正，且血糖水平明显降低。这表明靶向sKlotho补充可以纠正与糖尿病肾病相关的矿物质代谢缺陷，同时可降低血糖水平，为治疗糖尿病和糖尿病肾病并发的矿物质代谢缺陷提供了新的可能。

3.2FGF23类似物或变体：R1MAb1是FGF23的第一个类似物，也是抗FGFR1特异性抗体，可使血清FGF23水平升高，轻度降低血磷水平，减轻家族性瘤样钙化症患者的高磷血症。Wu X 等在试验中生成了 FGF23 的变体：FGF23-21c，即FGF23的 c末端结构域被FGF21的相应区域取代。与野生型FGF23相比，在β-Klotho存在的情况下，FGF23-21c获得了激活FGFR1c和FGFR2c的能力，并能够在体外刺激脂肪细胞摄取葡萄糖，降低ob/ob糖尿病小鼠的葡萄糖水平，这提示β-Klotho/FGFR1c 或 FGFR2c 受体复合物可以参与葡萄糖调节。而在α-Klotho存在的情况下，FGF23-21c仍然能够激活成纤维细胞生长因子受体[33]，表明FGF23-21c能够同时参与调节葡萄糖和磷酸盐的代谢。

综上所述，FGF23在磷酸盐代谢、肾脏疾病、糖脂代谢、胰岛素抵抗及肥胖等相关代谢中扮演着重要角色，相信随着对FGF23信号通路及其生物学功能和对各组织的调控机制等研究的逐渐深入，FGF23可能为矿物质代谢、肾脏疾病、糖尿病等代谢性疾病的新型诊断标志物和潜在的治疗靶点。