基于中医“精”“气”“神”理论探讨利钠肽系统在心力衰竭中的作用机制

田文得，张 贺，鞠建庆，徐 浩

心力衰竭是由多种原因导致的由心脏结构和(或)功能异常改变、心室收缩和(或)舒张功能障碍引起的一组复杂临床综合征，临床表现为呼吸困难、疲乏、液体潴留等，是高血压、冠心病、心肌病等多种疾病的晚期阶段。据统计，全球约6 430万例心力衰竭病人；《中国心血管健康与疾病报告2020》指出，我国心力衰竭病人约890万例，因心力衰竭发病率和死亡率较高，病人经济负担较重，因而成为引起广泛关注的健康问题[1-2]。

2017年，治疗射血分数降低心力衰竭的新型药物沙库巴曲缬沙坦钠在我国上市，该药是首个上市的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor inhibitor，ARNI)，与传统药物相比，ARNI通过抑制脑啡肽酶(neprilysin，NEP)活性，抑制利钠肽(natriuretic peptide system，NPs)分解，从而增强NPs，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)，抑制血管平滑肌增生，改善心脏重构等。有研究显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠可降低心力衰竭病人风险，同时改善病人心力衰竭症状和体力受限等[3]。

NPs主要是由心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、B型利尿钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)和C型利尿钠肽(C-type natriuretic peptide，CNP)等组成，由心脏、脉管系统、肾脏和中枢神经系统受到压力性牵张或其他刺激时产生，通过自分泌、旁分泌和内分泌方式与颗粒状鸟苷酸环化酶(guanylyl-cyclase，GC)受体结合，激活第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)及效应分子蛋白激酶G，发挥保护心脏，改善心力衰竭的作用，包括利尿、舒张血管、减缓心肌重构等[4]。陈可冀院士提出：“在深入了解心力衰竭的病因、发病机制及病理基础上，从中西医理论入手进行分析探讨，寻求互补或结合点，从而指导用药，才能取得更好的疗效”[5]。现基于“精”“气”“神”理论，探讨NPs与心力衰竭的关系，为NPs注入中医理念，对心力衰竭的中西医结合治疗进行深度理论解析。

1 似精，心之泌也

精是关于生命本原的基本认识，《素问·金匮真言论》记载：“夫精者，身之本也。”人体之精，指藏于脏腑之中或流动于脏腑之间的液态精华物质，由先天之精和后天之精构成。脏腑之精是指藏于各脏腑的液态精华物质，可滋养、濡润本脏及其所属的形体官窍，推动并维持脏腑的正常生理功能[6]。着眼于心，心所藏之精，化阴化阳，化气化血，使得阴平阳秘，气足血充，心神安宁，不受邪扰。现代医学中，心脏由心房、心室组成，特殊心肌细胞发出冲动，从而引起心房肌、心室肌兴奋，使心脏有节律地收缩、舒张，维持正常的生理功能。主要由心房肌细胞、心室肌细胞分泌的NPs也在维持心脏功能过程中发挥着重要的作用。

NPs似精，原因有三。其一，NPs为心脏等器官分泌的激素[4]，为液态物质，而精是人体内一切有形液体的总称[7]，故其似精。其二，NPs主要由心肌细胞分泌，是调节自身和其他细胞生命活动的化学物质，通过与GC结合，激活第二信使cGMP及效应分子蛋白激酶G，发挥排钠利尿、舒张血管、抑制SNS及RAAS等作用，从而改善心力衰竭，预防心脏重构。马迎民等[8]研究显示，“脏腑之精”与现代医学组织器官中的细胞间信号分子密切相关。NPs作为细胞间信号分子，通过与相应受体结合，激活细胞内信号传导通路，从而调节细胞的生命活动，因此NPs具有“脏腑之精”的本质属性。其三，在人类基因中，NPs系统的3个成员均有专属的编码基因，具有遗传变异性[4]，可见其禀受于父母，与生俱来，与先天之精不谋而合。

2 似气，心之本也

“气者，人之根本也。”气是构成和维持人体生命活动的基础，是体内活性较强，运动不息的极细微物质，以升、降、出、入的运动形式，流行全身，推动人体的各项生理活动。《素问·六微旨大论》记载：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危，故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏，是以升降出入，无器不有”。《类经·摄生类》云：“人之有生，全赖此气。”可见，气在人体中至关重要，发挥着推动、温煦、防御、固摄及中介等作用[9]。

张锡纯在《大气诠》记载：“元气者，禀受先天，为胚胎之根基；大气肇始于先天，而培养于后天，为身体之桢干。”可见，居于胸中之大气与根源于肾中之元气对人体至关重要，二者在心力衰竭的发生发展中有重要作用。心力衰竭的病机演变规律，初起为心，日久及肾，心气根植于肾气，心之气阳亏虚日久，穷必及肾，后期而成阳气虚竭、元气虚脱之证[10]。因此，心力衰竭初期责之于宗气，后期责之于元气。

张锡纯认为大气即为宗气[11]。《素问·平人气象论》记载：“胃之大络，名曰虚里，出于左乳下，其动应衣，脉宗气也。”《灵枢·邪客篇》云：“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉而行呼吸焉。”心之为病，不可忽视宗气之盛衰。心力衰竭病人常因心之气阳不足出现乏力、畏寒、舌质紫暗、脉涩等症状；因肺主气、宣发肃降功能失职而出现喘咳、胸闷、不能平卧、液体潴留等。心力衰竭常由外感诱发恰与肺卫不固相通[12]。宗气贯心脉以行气血，走息道以司呼吸，是推动心肺功能的原动力，可撑持全身，振作精神，心思脑力[13]。NPs保护心脏，舒张血管，改善心力衰竭症状，犹如宗气之功。

元气，《难经》称为“原气”，根源于肾，是人体中最根本、最重要的气。根据性质不同分为推动、温煦、兴奋之元阳及宁静、凉润、抑制之元阴。气行则血行，津液行；气滞则血滞，津液滞。NPs利尿，可将体内代谢废物和多余的液体排出；NPs抗炎、降脂[14]、舒张血管，调节血液有形成分，使血液运行通畅，如元阳推动之功，促进机体津液及血液的运行及输布。Knowles等[15]研究显示，A型利钠肽受体(natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)缺陷的小鼠心脏肥大程度高于NPR-A正常的其他遗传模型。Barbee等[16-17]研究显示，缺乏ANP的小鼠心脏较大，基因过度表达ANP的小鼠心脏较小。Tamura等[18-19]研究显示，BNP缺失的小鼠心室纤维化程度增加，CNP可减轻心肌梗死引起的心脏重构。可见，NPs通过特定通路，产生心脏生长抑制信号[20]，从而减缓心脏重构，使心脏发挥正常的生理功能。因此，NPs的负向调控作用与元阴抑制之效类似。

当容量及压力超负荷时，ANP和BNP由心室及心房牵拉产生[4]，并释放到血液中，发挥利尿、排钠、诱导血管舒张的作用，从而降低心脏前后负荷，达到保护心脏的目的，该作用类似气具有防御之能。NPs作为信号分子，不仅在体内作为载体感应传导信息，同时也是诊断心力衰竭的生物标记物，正如气一般，发挥中介作用，是生命信息的载体。

3 似神，心之使也

人体之神有广义和狭义之分，广义之神指人体生命活动的主宰及其外在总体表现的统称，狭义之神指意识、思维、情志等精神活动[9]。神对人体生命活动具有重要的调节作用，《素问·移精变气论》记载：“得神者昌，失神者亡。”心与神的关系密不可分，《素问·灵兰秘典论》记载：“心者，君主之官也，神明出焉”；《素问·六节脏象论》云：“心者，生之本，神之变也”；《灵枢·邪客》曰：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也，其脏坚固，邪弗能客也。客之则心伤，心伤则神去，神去则死矣”。由此可知，神藏于心，从生理看，心为神之主；从病理看，心得神则生，失神则死[21]。NPs受心脏功能的影响，也为心神之佐使。

“血-脉-心-神”一体观是常用的心力衰竭辨证及治疗理念，其中，“神”作为统领，可作用于血、脉、心的病变阶段[22]。NPs似神，通过“神经-内分泌”调控心力衰竭的各个阶段。SNS与NPs可调节心血管，二者相互作用。有研究显示，心脏交感神经刺激可促进ANP和BNP释放，ANP与BNP同时可抑制交感神经兴奋，从而保护心脏，改善心力衰竭症状[23]。伴随心力衰竭的焦虑、抑郁状态是治疗的难点，随着兼顾心脏与心理治疗模式双心医学的提出，心理治疗成为心力衰竭治疗中的重要部分。

NPs似神，主宰焦虑、抑郁情绪。一项纳入36项研究的荟萃分析显示，21.5%的心力衰竭病人有明显的抑郁症状，30.0%在问卷中提示抑郁症状较治疗前有加重趋势，19.0%符合抑郁的诊断标准，13.0%符合焦虑的诊断标准[24]。焦虑、抑郁可能增加心力衰竭的发生风险。一项前瞻性观察研究显示，诊断为抑郁障碍的病人，即使控制了其他心血管风险因素，7年内心力衰竭发生风险增加了18%[25]。可见，心力衰竭与焦虑、抑郁状态关系密切。

有研究显示，ANP及其受体异常是焦虑发生的重要原因[26]。促皮质素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)可诱发焦虑、抑郁等不良情绪，是下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenocortical，HPA)轴的重要调节肽[27]。HPA轴功能亢进导致焦虑、抑郁发生。有研究显示，ANP通过阻断促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和催乳素释放，导致皮质醇分泌延迟，同时减少血管升压素释放，进而抑制CRH释放，且对HPA轴有抑制作用，从而改善病人焦虑、抑郁状态[28]。CNP与ANP作用相反，有研究显示，在健康志愿者体内施行CRH刺激期间，CNP通过增加CRH诱导的皮质醇和催乳素释放，从而增强HPA轴的功能，发挥与ANP相反的作用[29]。《灵枢·本神》云：“心藏脉，脉舍神”，心通过血脉及神明调控脏腑机能及精神活动。NPs是由心所泌，为心所使，行于脉内，功用似神，在心力衰竭伴抑郁、焦虑状态中发挥着重要的作用。NPs与“神”相关理论的提出为疏肝解郁、养心安神等形神共治法在心力衰竭诊治中的运用提供了理论依据。

4 基于“精”“气”“神”理论对NPs治疗心力衰竭的思考

中医药对心力衰竭的研究历史悠久，《黄帝内经》中有“心胀”“心痹”等类似心力衰竭的病名，并提出“思虑而心虚”“阳明不足”“病久而不去”“复感外邪”等病机[30]；张仲景《金匮要略》中提出“心水”病名，沿用至今，《水气病脉证并治》记载：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿[31]。”唐宗海认为心力衰竭应责之于瘀血，认为“血积既久，其水乃成”[32]；郭维琴教授认为，气虚血瘀、阳虚水泛是心力衰竭主要病机[33]；陈可冀院士将病机概括为“虚”“瘀”“水”3个方面，心气心阳亏虚，日久运血无力，瘀血内停，累及肺、脾、肾三脏，水液运化失常，水饮泛滥[34]。

NPs似精、似气、似神，心力衰竭病人NPs受体下调，肾脏对NPs反应减弱，从而导致精气神功能受损，精气转化失职，神明失主。肾主纳气，藏精，肺主气，散精，《灵枢·决气》云：“肾为髓之下源，而肺为髓之上源也。”肺肾阳气充足可使精气周流畅达全身，二者与精气化生关系密切[35]。一项关于证型与BNP相关性的研究显示，肾精亏损证病人BNP水平及再住院率高于气阴两虚、阳气亏虚等证型[30，36-37]。多项临床研究显示，提升宗气法可有效改善心力衰竭病人BNP水平及临床症状[38-40]。焦虑与失眠是加重心力衰竭的重要因素，张伯礼院士提出治疗心力衰竭应重视调节病人神志，治心不忘调神[41]。目前治疗心力衰竭多以益气活血利水为大法，兼以温阳或养阴，治则治法局限。以ARNI在现代医学心力衰竭治疗中的进展为契机，结合“精”“气”“神”与NPs的理论探讨，在慢性心力衰竭、重症心力衰竭治疗中探讨补肾益精、益气升陷、养心安神等治法，深入研究代表方药、临床表现、作用机制、适用人群，对进一步提高心力衰竭中医治疗效果具有重要的意义。

5 小 结

在传统临床发展过程中，中医理论的每一次发展和创新，均带来治疗方法的改变和相应疾病防治疗效的进步。NPs在心力衰竭的诊治中至关重要，发挥着扩张血管、拮抗RAAS、抗心肌肥厚、抗心肌纤维化的作用，同时主宰焦虑、抑郁情绪。将现代医学与传统中医学理论结合，基于“精”“气”“神”理论将NPs在心力衰竭疾病中的作用进行阐述，可见其在人体中充当着似精、似气、似神的重要角色，同时提示治疗中不可忽视对肾精、宗气、心神的调治，值得进一步深入研究。