Presepsin在急性胰腺炎中的研究进展

邢婷婷，高俊茶

(1. 河北北方学院 研究生学院，河北 张家口 075000; 2.河北省人民医院 消化科，河北 石家庄 050051)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化系统疾病常见的急腹症之一，约80%的患者表现为轻症呈自限性，但仍有10%～20%的患者会发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、器官功能衰竭甚至危及患者生命。早期判断AP严重程度，预测病情变化，对提高患者诊治率及改善预后非常重要。一些反映炎症程度的指标如C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素6(IL-6)、中性粒细胞/淋巴细胞之比(NLR)等在评估AP严重程度中具有重要的辅助作用，而单一、快速的生化指标尤为重要。Presepsin为白细胞分化抗原(cluster of differentiation 14，CD14)的裂解产物，是表达于单核/巨噬细胞表面的一种糖蛋白，对炎症反应的灵敏度较高，测量方便、快捷。Presepsin作为一种新型生物标记物，它的临床意义不只是局限于脓毒症，近几年来关于Presepsin与AP的病情严重程度及预后等相关研究受到众多学者的重视。本文从Presepsin在AP临床应用中研究进展予以综述，为临床研究者提供新的思路。

1 Presepsin与AP的概述

AP是由遗传或后天多种因素导致胰酶被激活后导致胰腺腺泡细胞坏死而引发的一系列免疫反应，可引起局部水肿、出血，引发SIRS和多器官功能障碍(multiple organ dysfunction，MOD)，主要表现为突发剧烈的上腹部疼痛、血清胰腺蛋白酶、脂肪酶等水平上升[1]。近几年，AP的发病率仍然在不断上升[2-3]。在我国AP的病因主要是胆石症、高三酰甘油血症、过度饮酒等[4]。AP的发病机制，目前还不明晰，大多数研究者认为AP是胰泡内胰酶异常激活的结果[5-6]，胰泡内胰酶被激活从而诱导正常胰腺组织的代谢紊乱，由此导致胰泡内释放的炎症因子可引起炎症的级联反应，其中80%～90%的病人具有自限性，但仍然会有约20%的病人发展为SAP，胰腺局部出现出血和坏死，产生SIRS，导致全身多器官功能衰竭，病死率进一步提高，严重影响患者的生活质量及寿命[7-8]。因此，早期预测AP疾病严重程度，以便尽早制定预防和治疗措施，尽量避免发生SAP及局部并发症，从而降低AP患者的死亡率[9]。临床上常用的评分系统和入院后常规检测的炎症指标，用来评估AP的病情进展情况具有重要作用，但其繁琐或缺乏特异性而不能尽早对病情严重程度做出判断[10]。然而Presepsin作为一种新型生物标记物，近几年在AP的研究中陆续开展并为研究者开拓了一条新的思路。

Presepsin是可溶性CD14的裂解产物，可参与炎症反应并可导致脓毒症和多器官功能不全[11]。国外多项研究表明，Presepsin与脓毒症的严重程度、预后呈正相关[12-14]。随着Presepsin检测方法越来越便捷，Presepsin与一些非感染性疾病包括肾功能不全、急性心肌梗死、系统性红斑狼疮、农药中毒、早产及继发性噬血综合征等也有一定相关性[15]。

2 Presepsin的生物学特性

CD14是脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)-脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)复合物的受体, 是一种具有多种功能的细胞表面糖蛋白[16]。CD14分子的羧基端附着于细胞膜上，当机体发生感染时，在Toll样受体4(TLR4)的协助下传导内毒素信号[17]，逐级激活下游一系列酪氨酸蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路分子，最终激活核转录因子(nuclear factor-κB，NF-κB)，从而诱导肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-1和IL-8等多种细胞因子的释放[18]，从而活化炎症级联反应，激活获得性免疫系统，刺激单核/巨噬细胞、中性粒细胞等释放更多的细胞因子及细胞黏附分子等，触发过度的全身炎症反应，并激活凝血和纤溶系统，引起SIRS、感染性休克、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[12, 19]。CD14具有两种形式，膜结合CD14(mCD14)和可溶性 CD14(sCD14)：mCD14 仅占机体CD14的极少部分，主要表达于单核细胞/巨噬细胞表面，与LPS具有高度亲和力；而sCD14则游离于血浆中，由mCD14脱落或CD14基因转录表达直接分泌入血，是绝大多数CD14的存在形式，约占机体所有CD14存在形式的99%[20-24]。sCD14在血液循环中被蛋白酶D进一步切割形成相对分子质量为13 000的N段片段，称为sCD14亚型(sCD14-ST)即Presepsin[20]。

Presepsin是由64个氨基酸残基组成的主要表达于单核/巨噬细胞的一种糖蛋白，为可溶性白细胞分化抗原14裂解后的产物[20]。它是2004年第一次被发现，并于2011年被Mussap正式命名为Presepsin。Presepsin的生理功能及具体机制还不清楚，它可能作为调节因子，释放入血后直接作用于T淋巴细胞和B淋巴细胞从而调节特异性免疫反应[25]。而且，体内外的研究多数指出了Presepsin对巨噬细胞和获得性免疫细胞的抑制活性，故单核细胞-巨噬细胞的激活将受到调节或抑制[26]。单核/巨噬细胞存在于循环细胞中，并且在生理上存在这些细胞的基线激活。因此在健康的非脓毒症患者中也可检测出Presepsin水平[27]。一项关于Presepsin生理机制的动物实验研究发现，正常新陈代谢的抗炎反应中Presepsin水平未见明显升高，因此认为Presepsin的升高可能是病原体引发的细胞吞噬作用为关键因素。而近年来关于Presepsin在脓毒症方面的研究非常多，Presepsin已被证实是最有希望成为诊断和评估脓毒症的床旁检测的生物标志物之一[23-24, 28]。最近Yamaguchi等[29]研究发现，在无肾功能不全或脓毒症的患者中，Presepsin与胆酶升高相关，而且Presepsin在胆汁中以高浓度存在，在库普弗尔细胞中呈阳性。因此，Presepsin的生物学功能有待进一步挖掘。

3 Presepsin与AP的可能发病机制

随着人们对AP病因的不断挖掘，其发病机制也在不断丰富，目前AP的发病机制存在多种学术观点。其中免疫细胞过度激活-炎性因子学说成为学者们研究的热点方向。而单核/巨噬细胞是参与AP发病机制的主要免疫炎性细胞，AP发生时，自身消化导致胰腺受损，激活单核/巨噬细胞，从而产生大量的细胞因子和炎性介质，如TNF-α、IL-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1, MCP-1 )、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)等，而Presepsin可以视为活化单核/巨噬细胞对病原体产生反应的见证。当发生AP时，单核/巨噬细胞浸润在胰腺及其周围，通过一系列信号传导系统激活Presepsin，产生类似感染发生时的全身免疫系统的应激反应，促使细胞释放大量炎性介质及细胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、细胞间黏附分子1(ICAM-1)及一氧化氮(NO)等导致过度的全身炎症反应[30]，进而导致微循环紊乱、缺血-再灌注损伤，凝血功能异常、微血栓形成等[19]，严重时导致SIRS、急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性肾损害(acute kidney injury，AKI)等远处器官功能障碍，甚至危及患者生命。令我们感兴趣的一项研究结果是，Presepsin与胰腺切除术后并发症的发生甚至死亡都没有相关性，与良性基础疾病相比，恶性肿瘤患者中Presepsin水平显著升高[31]。我们猜想Presepsin的激活可能与胰腺的某种功能相关。

4 Presepsin在AP患者临床应用的研究

4.1Presepsin与AP病情严重程度的研究进展 依据最新的诊治共识指南[4]，AP按照有无器官衰竭和并发症分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重症急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、SAP，一旦发展至SAP，不仅患者住院时间延长、花费增多，还严重影响患者的生活质量，甚至危及生命，因此早期识别患者病情严重程度，以便尽早制定预防和治疗措施。陈建时等[32]对67例AP患者进行了关于Presepsin的前瞻性研究，将入选的67例AP患者分为MAP组36例、MSAP+SAP组31例，测定纳入患者入院2小时内和健康对照组血浆Presepsin水平；研究结果发现，MAP组、MSAP+SAP组、对照组血浆Presepsin水平分别为(439.59±74.23)、(1097.82±93.15)、(97.31±21.57) ng/L，MSAP+SAP组Presepsin水平显著高于MAP组，两组间差异具有统计学意义，而且Presepsin水平与APACHEⅡ评分、CT严重指数(CT severity index, CTSI)评估AP严重程度的结果一致。血浆Presepsin、PCT、CRP、白细胞(WBC)及血钙水平预测MSAP+SAP患者的ROC曲线可见，Presepsin诊断MSAP+SAP的灵敏度优于PCT、CRP、WBC和血钙，特异度仅次于血钙。由此可见，Presepsin早期评估AP严重程度具有独特的优势。他们还进行了AP的病因分析，结果显示胆源性与高脂血症性急性胰腺炎在不同分组中Presepsin水平具有显著差异，佐证了Presepsin对该两种病因所致AP严重程度的判断价值。同样，在张月凡等[33]的167例AP患者的研究中，有类似结果，AP患者血清Presepsin水平明显升高，SAP患者与MAP患者血清Presepsin水平差异有统计学意义，这一结果表明血清Presepsin水平与AP的病情严重程度具有相关性。而且研究结果还显示血清Presepsin预测SAP的价值优于CRP和IL-35。另外，在Rotar等[34]研究中，选取了70名急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis，ANP)患者为研究对象，结果发现Presepsin水平与APACHEⅡ评分的严重程度一致，因此我们可以客观认为Presepsin水平与患者的严重程度相关。

关于AP病情严重程度的研究，几乎都提示血清Presepsin水平与疾病严重程度具有显著相关性，且Presepsin预测SAP的价值往往比常规检测的指标如CRP、PCT、血钙等更拥有自己的优势。

4.2Presepsin与AP预后 大多数AP的患者预后良好，有研究表明约10%～20%AP患者会发展至SAP[35], 并且随着生活水平的提高和饮食习惯的改变，胰腺炎的发病率逐年升高[36]。尽管近年来在SAP的发病机制和重症监护方面取得了进展，但死亡率仍居高不下，并且与多脏器功能不全(包括呼吸、心血管和肾脏等)、局部并发症、胰腺感染坏死密切相关[37]。在Lin等[38]的研究中，他们纳入了85例SAP患者，检测入院时Presepsin水平与临床评分系统之间可能的相关性，回归分析发现Presepsin水平与AP严重程度床边指数(BISAP)评分、APACHEII评分、Ranson评分及CTSI评分具有显著相关性，然后绘制ROC曲线分析了Presepsin与上述评分系统预测发生局部并发症(59例)、器官衰竭(38例)及死亡(19例)的价值，结果表明Presepsin是预测SAP局部并发症，器官衰竭和院内死亡的独立预后生物标志物，可能是预测SAP预后的可靠危险分层生物标记物。AP局部并发症包括急性胰周液体积聚(acute peripancreatic fluid accumulation，APFC)、急性坏死组织积聚(acute necrotic collection, ANC)、包裹性坏死(walled-off necrosis, WON)、胰腺假性囊肿(pancreatic pseudoeyst, PPC)等，前两种多发生在疾病早期(一般为1～2周)，后两者经常发生在AP晚期(大多数在4周以后)，SAP患者发生的机会较大[39]。无论早期并发症还是晚期并发症，很容易发生胰周感染，一旦发生感染，患者的死亡率将进一步升高[40]，尽早发现SAP患者胰周感染的症状，及时采取预防性和治疗性措施可提高患者生存率及生活质量[41]。龙江超等[42]的研究纳入SAP患者128例，发现合并胰周感染的患者血清Presepsin水平明显高于没有合并胰周感染的患者。ROC曲线分析表明血清Presepsin水平预测胰周感染的曲线下面积为0.894，其预测价值高于传统指标CRP及PCT；这一结果提示我们Presepsin水平过高可能是预测SAP合并胰周感染的潜在指标。国内另外一个研究报道[43]，在纳入的120例AP患者中，Presepsin水平不仅与疾病严重程度呈正相关，而且Presepsin水平在死亡患者中显著高于存活的患者，预测AP死亡的价值高于PCT和D-二聚体。有研究者搜集了2010-2018年数据库中关于AP感染性并发症的所显示的全部文献，分析结果显示Presepsin是最有前途的实验室诊断指标之一[44]。

总之，Presepsin水平对预测AP患者预后有一定价值，并且可联合其他指标更好地评估患者的预后及转归情况。Presepsin可以用ELISA法和化学发光酶联免疫法快速测定，而且可以使用肝素抗凝血清、血浆、乙二胺四乙酸抗凝血清等标本检测Presepsin。这将为我们在临床科研中提供便捷。

5 Presepsin在代谢调节中的作用

Roncon-Albuquerque等[45]研究发现CD14基因缺陷的小鼠不会因高脂饮食出现肥胖，也不会出现肥胖相关病症，如胰岛素抵抗、心血管疾病等，甚至还会延长小鼠的寿命。这提示我们，CD14可能介导与肥胖相关生成素的表达。另外，Fernandez-Real等[46]发现，在高脂肪饮食小鼠模型中，脂肪组织表达的CD14有助于胰岛素抵抗的发生及调节肠系膜脂肪组织炎症活性。CD14参与调节脂肪生成、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的机制尚不清楚，有学者认为LPS可能是CD14激活、脂肪生成、肥胖引起的炎症及胰岛素抵抗的原因最可能的一种假说[47]。我们知道，Presepsin是可溶性CD14切割后的一部分，它在炎症反应中的作用已经得到证实，但其是否继承了CD14基因表达代谢调节功能，目前还没有相关深入研究。人体中富含甘油三酯的脂蛋白中含有LPS，而高甘油三酯血症也是引起AP的重要病因，然而，Presepsin水平升高与高甘油三酯血症性胰腺炎的发病机制尚未有相关报道。

6 总结与展望

Presepsin是近几年的一种新型生物标记物，是一种急性时相反应物，其在脓毒症诊断及评估中具有较高临床价值。随着医学研究者对Presepsin的进一步研究及实验，学者们发现Presepsin的价值远远不能局限在脓毒症等感染性疾病，其测量方法方便又快捷，有期望成为临床医生床旁即时测定的生物标志物之一。