中医干预及治疗心肌缺血再灌注损伤的研究进展

壮雨婷，赵艳芳

（东部战区总医院秦淮医疗区，江苏 南京 210000）

在不断发展和完善的急性心肌梗死的临床治疗方案中，冠状动脉再灌注已被证实是减小心肌梗死面积唯一有效的方法。但矛盾的是，尽管心肌再灌注对于挽救梗死的心肌是必不可少的，但它也是有代价的，因为心肌再灌注本身就会导致一定程度的心肌损伤和心肌细胞死亡，这种现象被称为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury）[1]。1960 年，Jennings 等 首次在犬科动物中发现了缺血后再灌注可加重心肌坏死。1985 年，Braunwald 和Kloner 提出了“心肌缺血再灌注损伤”的概念。本文就中医干预及治疗心肌缺血再灌注损伤的研究进展进行综述。

1 中药及其复方制剂治疗心肌缺血再灌注损伤的机制

1.1 抑制钙超载

1972 年，有学者首次提出心肌再灌注后可导致心肌细胞中钙超载。心肌再灌注可导致心肌细胞膜损伤并引起氧化应激，使肌浆网的功能出现障碍，从而导致心肌细胞过度收缩、线粒体钙超载和线粒体通透性转换孔（MPTP）开放[2]。心肌细胞在缺血、缺氧的状态下易发生酸中毒，导致细胞内的氢离子（H+）增多，而心肌再灌注后可使细胞内外的pH 值出现差异。心肌再灌注后，心肌细胞需要大量的能量供应，从而可导致细胞外大量的二价钙离子（Ca2+）内流，引起Ca2+超载，而Ca2+沉积过多会导致线粒体中的三磷酸腺苷（ATP）耗尽。钠泵和钙泵的能量多来源于ATP，ATP 减少会导致钙泵释放Ca2+的能力减低，从而可增加细胞内Ca2+的浓度，而Ca2+浓度的增加可破坏细胞膜，引起心肌细胞损伤。此外，在心肌缺血再灌注的状态下，血管平滑肌中会有大量的Ca2+涌入，导致血管收缩和痉挛，使心脏内的血液循环阻力增加、循环区域血流受阻、缺血区阻塞更严重，进而可导致心肌梗死的面积扩大[3]。相关的动物实验表明，在心肌再灌注开始时，通过药物抑制心肌细胞内线粒体钙超载可将心肌梗死的面积缩小40% ～50%。研究表明，中药提取物对钙超载有抑制作用，多种中药复方制剂被证实有抑制钙超载的作用[4]。汪洋[5]通过对心肌缺血再灌注心律失常大鼠模型进行对照研究，发现中药（益气温阳方）治疗组大鼠心肌细胞中Ca2+的含量明显低于模型对照组大鼠。该研究证实，益气温阳方可抑制Ca2+通过缓慢的钙通道进入心肌细胞，从而可减少钙超载；本方还可抑制心肌细胞内外Ca2+的交换，显著防止钙超载，促进缺血心肌结构及功能的恢复。徐冰等[6]通过培养人心肌细胞，建立了心肌细胞缺血再灌注损伤模型，并使用八味沉香散对心肌细胞缺血再灌注损伤模型进行干预，结果显示干预组心肌细胞在复氧复糖后其细胞内活性氧、胞浆和线粒体钙离子浓度较模型组均明显降低。由此可见，八味沉香散可抑制缺血再灌注损伤心肌细胞内大量活性氧的产生和钙离子浓度的增加。范宗静等[7]用黄芪多糖处理模拟缺血再灌注的心肌细胞，发现黄芪多糖可降低心肌细胞内Ca2+的浓度，也可抑制MPTP开放的程度，使线粒体膜电位水平显著升高，有效保护线粒体的结构及功能，减轻通过线粒体途径引起的Ca2+超载。

1.2 抑制氧化应激

动物实验证实，心肌缺血再灌注可引起氧化应激，诱导MPTP 的开放[8]，使心肌细胞中的线粒体遭到破坏，并进一步破坏线粒体的电子传递功能，促进细胞色素的释放，改变细胞的氧化还原电位，诱发细胞凋亡并产生大量的活性氧[9]。病理条件下，大量的活性氧可对心肌细胞产生不利的影响。心肌细胞长期暴露于活性氧中，可导致其兴奋- 收缩耦联受损，引起心律失常，并通过诱导心脏肥大、心肌细胞凋亡、坏死和纤维化而促进心脏重塑[10]。曾广伟等[11]研究发现，用黄芪甲苷对心肌缺血再灌注损伤大鼠模型进行预处理后，其心肌细胞中丙二醛（MDA）的水平明显下降，而抗氧化蛋白和1 型血红素氧合酶（HO-1）的表达水平则显著升高。该实验证实，用黄芪甲苷对心肌缺血再灌注损伤大鼠进行预处理能有效抑制其心肌细胞的凋亡。黎明等[12]用白芷乙素对心肌缺血再灌注损伤大鼠模型进行治疗，发现白芷乙素可明显提高心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，减少MDA 的含量，有效缓解氧化应激状态。王梦妮[13]用乌头赤石脂丸对心肌缺血再灌注损伤大鼠进行治疗，结果显示治疗后大鼠心肌组织中MDA 的含量明显降低，SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶（GSPPx）的活性明显升高。

1.3 改善心肌细胞的能量代谢

心肌细胞的能量代谢是供应心脏活动的基础。心肌缺血后，由于氧利用的减少，可导致心肌细胞中能量产生不足。心肌再灌注后，可导致细胞膜受损，使ATP 分解产物不断通过细胞膜损失，由于线粒体损伤和ATP 前体的缺乏，可使高能磷酸化合物无法立即恢复[14]。因此，改善心肌细胞的能量代谢在治疗心肌缺血再灌注损伤中至关重要。相关的研究表明，用多种植物提取物（如丹参提取物丹酚酸B、银杏叶提取物银杏内酯B、玉竹提取物等）对心肌缺血再灌注损伤大鼠模型进行预处理，可明显提升其心肌细胞中Ca2+-Mg2+-ATP 酶和Na+-K+-ATP 酶的活性，从而可发挥改善心肌供能的作用[15-17]。

1.4 抑制炎症反应

研究表明，心肌缺血的恢复和瘢痕形成有赖于心肌细胞内炎症反应的改善。在心肌缺血再灌注的最初6 h 内，受损的血管内皮细胞和心肌细胞会释放趋化因子和炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）等[18]。Dreyer 等[19]研究发现，发生缺血再灌注的心肌可释放能够激活中性粒细胞的可溶性促炎介质。心肌缺血再灌注后，心肌细胞释放和产生的趋化因子、细胞因子会黏附在中性粒细胞上，并在之后的24 h 内迁移至心肌组织中，这一过程会引起血管堵塞，释放蛋白水解酶及氧自由基，并促使细胞跨内皮迁移，产生超氧阴离子，对心肌细胞造成不可逆的损伤。汪雁博等[20]研究表明，养心定悸胶囊能显著降低心肌缺血再灌注损伤大鼠体内TNF-α、IL-6 的表达水平，证明该药对心肌缺血再灌注损伤具有一定的防治作用，这可能与其具有抗炎、抗氧化作用有关。贾真等[21]研究发现，红景天可降低心肌缺血再灌注损伤大鼠体内TNF-α、IL-6 的水平及心肌凋亡指数（IA）。曹位平等[22]研究发现，经橄榄苦苷干预的心肌缺血再灌注大鼠其体内TNF-α 蛋白的表达水平明显下降，证实橄榄苦苷可通过抗氧化作用清除心肌缺血再灌注早期释放的大量氧自由基，从而可显著减轻心肌组织的炎症反应。此外，大量的研究表明，多种植物及其提取物均有抗炎的功效，可有效减轻心肌细胞损伤。

2 针灸对心肌缺血再灌注损伤的治疗作用

除中草药及其提取物对心肌缺血再灌注损伤具有显著的治疗作用外，近年来针灸在心肌缺血再灌注损伤防治方面的研究也取得了一定进展。张小蕾等[23]对心肌缺血再灌注损伤大鼠进行电针预处理，选取其内关穴、足三里穴、关元穴等穴位进行电针治疗，发现治疗后其心肌细胞中肌酸激酶同工酶（CK-MB）和活性氧的含量明显降低，细胞凋亡指标如细胞色素C（Cyt-C）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表达均呈下降趋势，可见电针预处理能有效抑制心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞的凋亡。

3 小结

综上所述，无论是中草药及其提取物，还是传统的中医疗法，都对心肌缺血再灌注损伤有明显的治疗效果，二者的区别可能在于是提前预防还是损伤后再治疗，在此方面值得我们进一步探究。现阶段大部分关于中医药对心肌缺血再灌注损伤治疗作用的研究还停留在动物实验阶段，具体的临床疗效还处于未知状态，且心肌缺血再灌注损伤的并发症（如心律失常等）仍没有较好的处理方法，还需要我们做进一步的探索。