胺碘酮临床不良反应及其预防措施的研究进展*

2022-11-25陆宇华赵婷婷张彤彤刘彦儒

中国药物滥用防治杂志 2022年4期

陆宇华，赵婷婷，张彤彤，刘彦儒**

（1.上海市浦东医院药剂科，上海 201399；2.上海健康医学院，上海 201399）

胺碘酮（amiodarone）是一种多功能Ⅲ类延长动作电位时程（APD）的抗心律失常药物，具有多通道、多部位作用[1]，被认为是临床上对抗室上性心动过速、心房颤动、心房扑动最有效且应用最广泛的抗心律失常药物之一[2]。然而，该药物在临床应用中可能会产生多种不良反应，具有涉及不同器官的高毒性特征[3]，且临床发生不良反应的严重程度、时间、症状各不相同，深入了解胺碘酮的临床不良反应具有重要意义。本研究旨在对胺碘酮的不良反应特点及相关预防措施进行综述，为临床安全用药提供科学依据。

1 胺碘酮的不良反应及机制

Moroi MK等[4]对胺碘酮与安慰剂发生不良事件的数据进行汇总，发现胺碘酮发生不良反应的相对风险较高，主要原因是其脂溶性高，分布容积大（60 L/kg），易在肺、肝、肾、骨髓、心、脂肪等部位沉积。因此，在取得临床疗效的同时，无论口服还是静脉用药均可能导致不同程度肝损伤、缓慢型心律失常、肺间质纤维化、角膜色素沉着、甲状腺功能以及血象异常等不良反应。胺碘酮所致不良反应的作用机制可能与其在肝肾细胞中直接抑制24-脱氢胆固醇还原酶和依莫帕米结合蛋白酶的活性来阻断胆固醇合成途径有关，从而导致去甾醇在患者的细胞和血清中大量蓄积[5-6]。

1.1 肺毒性

胺碘酮诱导的肺毒性是最严重的不良反应之一，发生率在5%～15%，主要与药物的总累积剂量、年龄、性别以及伴有其他并发症息息相关。对于所有接受胺碘酮治疗的患者来说，若出现新的或恶化的肺部症状，如干咳、气短、不适、发热、胸膜炎性胸痛等临床表现和胸部X光片示新浸润，都必须考虑肺毒性。通常来说，老年男性患者以及患有慢性阻塞性肺病和肾脏疾病的患者服用胺碘酮后所诱导的肺毒性风险较大[7]。因此，临床使用药物时更要注重这些患者肺毒性的发生风险，尽早预防监测并及时采取相应措施，保证用药安全。

胺碘酮诱导的肺毒性主要临床类型有嗜酸性粒细胞性肺炎、慢性机化性肺炎、急性纤维蛋白机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、特发性肺纤维化样间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血等[8-9]，发病机制可能与其代谢产物乙基胺碘酮进入肺部后对细胞内磷脂转化直接产生毒性作用有关[10]。在心胸外科手术中还可能会出现更严重的急性肺毒性，主要是急性呼吸窘迫综合征，还有可能会诱发严重的肺纤维化，其机制主要是通过调节ERK1/2和p38 MAP通路诱导肺成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，增加肺成纤维细胞的增殖，导致伴有不同程度的肺损伤[11]。

1.2 肝毒性

肝毒性是胺碘酮最常见的不良反应，大约有25%使用胺碘酮的患者会出现一定程度的肝损害[12]。其临床表现通常没有明显症状，但是血清中的谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和谷草转氨酶等肝脏生化指标会伴有不同程度的升高，因此可作为临床诊断依据，尤其是血清谷丙转氨酶、碱性磷酸酶的上升对诊断药物性肝损伤意义更大，其敏感性较高，而特异性较低[13]。

胺碘酮肝毒性的发生机制主要从三个方面考虑[14]：第一，药物本身及其代谢产物的毒性。有研究证实[15]，胺碘酮可引起肝细胞线粒体毒性，主要通过影响β氧化及氧化磷酸化的解偶联，抑制电子传递链上的复合酶，导致肝细胞损伤；胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮可以明显抑制与肝脏代谢有关的P450同工酶，从而抑制胺碘酮在肝脏的代谢而增加其肝毒性；还通过基因干扰肝细胞的脂肪代谢，引起肝细胞受损。第二，药物产生对患者的免疫介导反应。例如，心力衰竭患者常有肝脏的灌注不足，肝脏对胺碘酮的细胞毒性敏感性增加使这类患者发生肝毒性的概率增加。第三，静脉用胺碘酮导致急性肝损伤与助溶剂聚山梨醇酯-80有一定的关系，该助溶剂对肝细胞膜有流化作用，会使细胞的渗透性增加，转氨酶漏出；此外，会抑制ATP酶活性，影响载体P糖蛋白对胺碘酮的结合和运输，还抑制细胞色素氧化酶P450同工酶CYP3A4，抑制胺碘酮在体内的代谢，损害肝细胞；静脉推注或快速静脉滴注胺碘酮，会导致血压及心率降低、抑制房室结传导以及增加心房和心室不应期，最终可能会降低肝脏灌注量而进一步损害肝功能[16]。

1.3 皮肤

胺碘酮引起的皮肤变色是一种罕见的副作用，发生率小于10%，包括药物的光敏性以及蓝灰色皮肤变色[17-18]，发生机制似乎与紫外线辐射和氧自由基产生的活性代谢物有关。胺碘酮和去乙基胺碘酮的光毒性在与使用光溶血、植物血凝素刺激的淋巴细胞中的DNA合成抑制试验以及最终杀死从小鼠腹膜液中获得的巨噬细胞相关的体外试验中得到证实[10]。

1.4 甲状腺

胺碘酮是一种碘化苯并呋喃衍生物，结构类似于甲状腺激素，含有约37%的有机碘[19]，其中大于10%在体内以游离碘形式释放，这些大量的碘化物会抑制甲状腺激素的生物合成和释放，导致甲状腺功能减退。与甲状腺毒症相比，甲状腺功能减退通常在碘充足的地区、女性、年龄较大的患者中发生率较高（6%），且发生较早，其机制很有可能是其对碘的抑制作用的敏感性增加，它抑制1型5′-脱碘酶活性，从而降低甲状腺素（T4）向三碘甲状腺原氨酸（T3）的外周转化，导致T3的血清水平降低。

胺碘酮还会引起甲亢，其机制比甲减要复杂，主要表现为甲状腺毒症（Ⅰ型）和破坏性甲状腺炎（Ⅱ型），Ⅰ型通常发生在异常的甲状腺中，是碘诱导激素合成和释放过多的结果，而Ⅱ型通常发生在没有潜在甲状腺疾病的患者中，两种类型的流行率可能取决于环境碘摄入量[20]。

1.5 眼部

眼部改变是胺碘酮最常见的副作用，主要表现是角膜微沉积（发生率高达90%），其他还包括畏光、视觉模糊、视神经病变或视神经炎等[21]。其中角膜微沉积易被发现且对视力无影响，因此不需停药；视神经病变是一种较为罕见的副作用，其症状通常为双侧视神经乳头水肿[22]。

1.6 神经毒性

神经系统副作用的发生率为3%～30%，多发于老年患者，表现出近端和远端肌肉无力、吞咽困难、共济失调和多肌阵挛的临床特征[23]，尽管其是一种罕见的并发症，但对于具有相容症状的患者，应考虑神经肌病。

1.7 心脏反应

胺碘酮由于其阻断钾通道的作用而延长QT间期，可能会导致危险的多形性室性心律失常或尖端扭转型室速[12]。因此，患有多种心脏基础疾病患者，胺碘酮要慎用，要注重心律及心电图QT间期的随访。对于胺碘酮相关的症状性心动过缓和/或QT间期延长的患者，异丙肾上腺素输注是增加心率和缩短QT间期的首选药物。

2 胺碘酮不良反应发生的影响因素及预防措施

2.1 药物制剂因素及预防措施

胺碘酮对肝脏等系统的毒性，除药物及其代谢产物本身的毒性作用外[15]，也与其注射剂所用溶剂聚山梨醇酯-80的毒性有一定的关系。因此，对于心律失常的患者，尽早转换为口服制剂会降低肝毒性的风险。

2.2 机体因素及预防措施

胺碘酮不良反应以老年患者居多，集中于51～80岁。有研究表明[24]，胺碘酮导致急性肝损害性别差异较大，男女比例近2∶1，男性肝毒性易感性更高。因此，对于有房颤或轻微室性心律失常的老年患者，尤其是男性，如室性异位和非持续性室性心动过速，应优先使用更安全的替代药物。当老年患者需要持续使用胺碘酮治疗时，应注意使用最低有效剂量[25]。

2.3 相互作用及预防措施

胺碘酮是一种强效的细胞色素P450酶和药物转运体P-糖蛋白的抑制剂，容易发生相互作用。如华法林主要经CYP2C9代谢，而胺碘酮可抑制CYP2C9的活性，使华法林的清除率降低，导致凝血酶原时间和国际标准化比值增加[26]。研究发现[27]，在房颤患者中，地高辛-胺碘酮联合治疗比单独使用地高辛的死亡率更高，可能是因为P-糖蛋白转运系统受到胺碘酮的抑制，导致地高辛经肾小管分泌减少，血药浓度升高。因此，经P450酶代谢和P-糖蛋白转运的药物和胺碘酮联合使用时应注意剂量的调整，必要时需密切监测相关药物的血药浓度。