评估老年衰弱相关血清生物学标志物的研究进展

戴靖榕，李 婕，何 旭，李 燕*

(1.昆明理工大学 医学院， 云南 昆明 650500; 2.云南省第一人民医院 老年医学科， 云南 昆明 650032)

根据全国第七次人口普查结果显示，中国60岁及以上人口为26 402万人，占18.7%，与2010年相比，60岁及以上人口的比重上升了5.44%。随着老年人逐渐增多，老年衰弱问题日益严峻。衰弱(frailty)是指老年人身体功能逐渐下降的一种特殊状态,其特点是肌力及耐力减弱、生理功能减退、机体易损性增加、抗应激能力下降等，并由此继发跌倒、失能、认知障碍、精神异常，甚至死亡等不良后果[1]。当前对于衰弱的评估多采用量表及问卷形式，其中以Fried表型最为常用。其评估主要包括5项要素：即自觉疲乏、肌力下降、活动减少、功能下降及不明原因的体质量减轻。符合0项为无衰弱，符合1-2项为衰弱前期，符合3项为衰弱。这种主观的评估方式易随评估人员及评估量表的不同而产生较大差异，因此探寻衰弱的客观诊断依据显得尤为重要。为推进老年衰弱的进一步探索，现将目前研究较为热门的老年衰弱相关血清生物学标志物及发病机制总结如下。

1 低钠血症与老年衰弱

低钠血症在衰弱老年患者群体中尤为常见，这可能是由于退化的生理机能、多病共存和多重用药等增加了低钠血症的易感性。低钠血症是老年患者发生骨折、跌倒、住院率增加、住院时间长及病死率上升等不良后果的危险因素。当血钠持续处于较低水平时会导致破骨细胞活跃，钠从骨骼中释放，并通过氧化应激加速多种老化表象,如骨质疏松、不自主体质量减轻、肌少症及心肌病等[2]。低钠血症在衰弱的老年患者中常合并一种或多种慢性基础性疾病，临床症状多表现为自觉疲乏、食欲减退、睡眠障碍、焦虑抑郁等，这些症状常常引发营养不良、不自主体质量减轻，进而导致骨质疏松及肌少症的发生[3]；另外，当血钠持续处于较低水平时可能对中枢神经系统产生影响，导致注意力减退、认知功能降低、定向功能障碍、反应迟钝、步态减慢、平衡功能障碍等，使老年患者更易跌倒[4]。而不自主的体质量下降、肌少症带来的活动量减少、步速减慢等正是衰弱的临床表现。

2 炎性反应与老年衰弱

炎性反应被认为是导致肌少症和衰弱的原因，目前关于衰弱的研究最常涉及的标志物有白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-ɑ)、C反应蛋白(C-reactive protein)及超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protei)等。

2.1 IL-6

IL-6水平随着年龄的增长而升高[5]，高IL-6既可作为肌少症发生的预测因子，也可作为预测衰弱、肌少症等产生的不良结果，如失能、功能下降甚至死亡等。IL-6抑制TNF-ɑ和IL-1β并诱导CRP、纤维蛋白原等其他急性期反应物的产生；同时还可间接降低机体生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平，从而降低蛋白质合成导致肌少症[6]。

2.2 TNF-α

TNF-α与衰弱、功能依赖、肌肉质量及肌肉力量下降密切相关。TNF-α及其可溶性受体与老年人5年肌肉质量和力量下降的相关性最强，而肌力下降常常导致躯体依赖性增加、握力下降，因此TNF-α及其可溶性受体可能是衰弱的最佳炎性标志物。

2.3 CRP和hs-CRP

CRP作为炎性反应敏感性指标，近几年发现CRP水平升高与衰弱之间存在显著的相关性。另外，超敏C-反应蛋白(hs-CRP)在炎性反应过程中是重要的调理因子之一,hs-CRP水平升高可使心脑血管、肾损害、痴呆等风险增加[8]，而痴呆及慢性疾病常会加速衰弱的进展。

2.4 其他

衰弱与IL-1β、IL-8、IL-18、IL-10、趋化因子RANTES、C-X-C基序趋化因子-10、可溶性胞内黏附分子-1、新蝶呤、单核细胞趋化蛋白-1等均存在显著的相关性。

3 维生素缺乏与老年衰弱

3.1 维生素D

维生素D受体(vitamin D receptor)分布于皮肤、肌肉等多个靶器官，维生素D缺乏多合并有肌肉衰弱[9]。主要通过VDR作为核受体介导的基因效应即VDR与1，25-(OH)2D结合，引起肌肉纤维的增殖和分化，另外也可引发相关蛋白质的合成；同时VDR也可通过非核受体介导的非基因效应，目前对于非基因效应尚不清楚，可能是维生素D与膜受体结合，激活可以诱导MAP激酶、磷脂酶C的信号传导通路，使大量钙离子快速流入细胞，影响肌肉收缩[10]。因此，维生素D缺乏导致衰弱的可能机制：1)维生素D缺乏影响肌肉力量，导致握力下降[11]；2)低血清维生素D状态可能会减少肌肉细胞的发育，最终导致无意识的体质量减轻。此外，维生素D缺乏也可继发甲状旁腺功能亢进，引发骨溶解，导致骨质疏松，甚至骨折的发生。另外，维生素D与慢性疾病的危险因素也具有紧密关系，如糖尿病、高血压、跌倒、认知功能障碍、焦虑等，而多种慢性疾病均可导致老年衰弱的发生、发展。

3.2 维生素B12

缺乏维生素B12(vitamin B12)易损害周围神经，从而导致运动、感觉障碍以及平衡问题。维生素B12缺乏患者在握力、耐力、体力活动和步态速度方面出现衰弱的风险比正常人高1.66～2.33倍。然而，也有研究认为老年衰弱与维生素B12没有相关性，而与维生素B、C、E和叶酸的摄入减少相关。因此，当前关于衰弱和维生素B12之间的关系还需进一步探索。

4 性激素与老年衰弱

目前认为睾酮与雌激素是主要的性激素，老年人由于性激素水平下降和性激素结合蛋白的增加导致体内游离的性激素减少，因而使老年人更容易出现老年衰弱、疲乏和功能降低等症状。

4.1 睾酮

睾酮水平低的临床表现包括性功能障碍、疲劳、体脂增加、肌肉质量下降和体能下降，这些表现(如疲劳)与衰弱的组成部分类似，或可能是导致衰弱的潜在因素。睾酮通过WNT系统激活肌肉细胞的B-catenin增加蛋白质合成而提高肌肉的力量和功能[13]。另外，睾酮还具有提高骨密度、骨强度的作用，其机制可能是睾酮通过与破骨细胞和成骨细胞上的雄激素受体结合，调节破骨细胞和成骨细胞的增殖、分化及功能，从而维持骨生成与骨吸收之间的平衡[14]。

4.2 雌激素

雌激素一方面与蛋白质的合成具有密切联系，即在肌细胞中，雌激素受体通过雷帕霉素机能靶蛋白(mTOR)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、激活磷酸肌醇-3激酶(activate phosphoinositide-3 kinase,PI3K)或蛋白激酶B等信号通路增殖肌肉卫星细胞而促进蛋白质的合成[15]。另一方面，雌激素水平与肌肉质量也具有密切关系，雌激素能减少炎性反应和氧化应激从而对人体肌肉产生保护作用[16]，即雌激素通过促进抗感染和抗分解代谢而产生影响，尤其是在运动后。但也有学者认为较高水平的雌二醇仅在小于79岁的绝经妇女中与衰弱相关，如合并有C-CRP升高,则发生衰弱的风险更大[17]。

5 同型半胱氨酸水平与老年衰弱

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平和年龄具有显著相关性，近年来已有研究显示Hcy与老年衰弱或与衰弱中单项因素如疲劳、步速下降、握力下降等独立相关。高Hcy可通过c-Jun氨基末端激酶磷酸化诱导氧化还原失衡、内质网应激致骨骼肌细胞萎缩导致骨骼肌质量的下降，尤其是腓肠肌及股四头肌质量，从而导致易疲劳性[18]。Hcy可降低骨骼肌血管连接蛋白的表达，使血管舒张和组织灌注功能受到影响，过量的Hcy可能影响NO信号传导,使肌肉和血管的血液流动减慢,导致机体缺氧、疲劳、缺血、身体耐力下降及骨质疏松等。高Hcy不仅影响机体活动和肌肉骨骼的功能，且在认知功能上也具有一定影响[18]。其机制是高Hcy可促使过氧化氢和氧自由基的生成引发脑内小动脉血管内皮细胞损伤及平滑肌细胞增生而出现动脉硬化产生不良后果，如脑梗死、脑萎缩及脑白质疏松等，最终导致痴呆，引起躯体活动受限。

6 蛋白类与老年衰弱

6.1 血清蛋白(serum protein,Alb)和血红蛋白(hemoglobin,Hb)

蛋白质-能量稳态是健康衰老的主要决定因素，较低的蛋白质摄入量与较高的衰弱患病率有关，老年人Alb浓度维持在≥4.0 g/dL可预防衰弱。另外，Hb浓度每增加1 g/dL，衰弱的概率降低4%[19]，其机制可能是Hb降低限制了氧气向肌肉、大脑和其他组织的输送，从而削弱了老年人的肌肉力量，降低了他们的灵活性，并增加了功能性残疾。由于低血红蛋白浓度与衰弱有共同的健康结果，因此，低Hb与衰弱的因果关系仍需进一步探索。

6.2 糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)

在患有糖尿病的老年人中，糖化血红蛋白水平与衰弱程度呈明显的“U”型关系，即HbA1c水平为6.9%～7.6%时，衰弱程度随着HbA1c的升高而下降，HbA1c水平介于7.6%～8.2%时，衰弱程度随着HbA1c的升高而升高[20]。持续高血糖水平可增加糖尿病老年人机体衰弱风险，其潜在机制可能是骨骼肌线粒体功能障碍、微血管损伤及慢性炎性反应等所致[21]。可见，葡萄糖较高或较低与衰弱均有密切联系，其机制可能是糖尿病患者血糖低或高导致的内皮细胞衰老、一氧化氮合酶基因失调及蛋白表达功能异常，从而增加衰弱的风险。也有学者提出不同的观点，认为HbA1c水平随着衰弱程度的加重而呈现下降趋势，低血糖可增加跌倒和死亡风险[22]。

7 空腹血糖、胰岛素抵抗与老年衰弱

7.1 空腹血糖

在非糖尿病人群中，较高的血糖水平与衰弱风险呈单调递增的关系；在老年糖尿病患者中，则呈现一种“U”型关系，表现为最低和最高的血糖水平与衰弱关系最密切，即当血糖水平低于160 mg/dL和高于180 mg/dL与更高的衰弱风险相关，而血糖水平约为170 mg/dL时风险最低[23]。

7.2 胰岛素抵抗

通过空腹血糖及空腹胰岛素的测定，可进一步推算出患者是否存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗不仅是糖尿病发生的主要因素，而且对肌肉结构和功能也可能产生负面影响，如肌肉的收缩与生长受到抑制[23]。随着骨骼肌质量及肌肉功能广泛性、进行性的下降，进而导致肌少症的发生。胰岛素抵抗能够引起脂肪细胞功能紊乱与骨骼肌脂质沉积，而后者又可使细胞分泌模式发生改变，导致胰岛素抵抗而引发肌肉萎缩[24]。在健康人群中，骨骼肌对葡萄糖的清除率可达80%，而肌少症患者由于肌肉质量减少，对葡萄糖的摄取和利用下降，从而使血糖、胰岛素升高，最终导致胰岛素抵抗。由此可见，胰岛素抵抗与肌少症互为因果、互相循环，进而使患者的机体功能进一步降低，而肌少症当前被认为是老年衰弱的驱动因素之一。

8 问题与展望

本文整理出当前国内外对诊断老年衰弱最热门的几类生物学标志物及其作用机制，发现衰弱与机体各个系统均相关。上述的生物学标志物对衰弱的诊断及评估虽有一定合理性，但仍缺乏十足的敏感性，且不能分辨出衰弱的严重程度，因此寻找更加敏感、实用和可靠的生物学标志物还需进一步探索；其次，在衰弱的机制研究上，仍需要强化基础研究，从动物模型及人群队列中探寻更多、更有力的证据，从而为老年衰弱的有效干预提供更科学的理论指导。