心血管病高风险患者血脂管理的新选择-PCSK9抑制剂

胡晓惠，牛梦瑶，张静

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是包含急性冠脉综合征（ACS）、既往心肌梗死、心绞痛、行冠状动脉（冠脉）血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病等动脉粥样硬化相关疾病的总称，具有高发病率和高死亡率[1]，血脂管理是其关键预防及治疗方案。2010年胆固醇治疗试验合作组研究发现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每下降1 mmol/L，可使接受他汀类药物治疗的患者5年内主要心血管事件下降22%，其中基线LDL-C＜2.0 mmol/L的患者可下降29%[2]。当前主要降脂方案为他汀类或与依折麦布联合治疗，但血脂达标率并不令人满意。有研究纳入了121例经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后遵医嘱服用他汀类药物（其中15例与依折麦布联用）的ACS患者，旨在评估其血脂管理状况。该研究发现降脂目标为LDL-C＜1.8 mmol/L时的达标率在1～3个月、3～6个月、6～12个月、＞12个月分别为46.3%、47.8%、57.2%和37.6%[3]。基于此，以前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）为靶标的新型降脂药PCSK9抑制剂陆续面世，为血脂管理带来了新的治疗选择。当前我国批准上市的PCSK9抑制剂为依洛尤单抗和阿利西尤单抗，二者均为全人源的PCSK9特异性单克隆抗体，可有效抑制PCSK9，使LDL-C水平显著下降。本文就此类药物的临床应用及研究进展进行综述。

1 PCSK9抑制剂作用机制

PCSK9是肝脏、肾脏及胃肠道等部位分泌的丝氨酸转化酶，参与脂质代谢过程。循环中低密度脂蛋白（LDL）被转运至肝脏后，与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合进而被摄取、降解。PCSK9与LDL-R结合并促进LDL-R降解，使溶酶体介导的LDL降解减少，升高循环中LDL水平，加速动脉粥样硬化发生发展[4]。此外新近发现PCSK9可直接引起动脉粥样硬化：PCSK9通过诱导炎症因子、黏附分子及化学诱导物的表达，促进动脉管壁单核细胞的聚集和炎症细胞的黏附，加重动脉壁的炎症；通过促进巨噬细胞对OX-LDL摄取、抑制脂质从巨噬细胞外流使泡沫细胞形成增多；PCSK9还可诱导内皮细胞凋亡，刺激平滑肌细胞从收缩表型向分泌表型分化，促进胶原分泌和脂质合成[5]。

PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9上述作用或抑制PCSK9生成起到降脂及抗动脉粥样硬化发生发展作用。目前临床多应用依洛尤单抗和阿利西尤单抗，能特异性结合PCSK9，竞争性阻断其与LDL-R结合，有效改善LDL-R降解，从而显著降低循环中的LDL-C水平。

2 PCSK9抑制剂的临床应用现状

2.1 依洛尤单抗依洛尤单抗是我国上市的第一个全人源的PCSK9单克隆抗体，用于≥12岁纯合子型家族性高胆固醇血症以及成人ASCVD的治疗，推荐剂量为每两周140 mg或每月420 mg，皮下注射。

OSLER研究[6]发现，在标准他汀类药物治疗基础上应用依洛尤单抗能使LDL-C水平自基线由3 mmol/L降至1.2 mmol/L，降幅为61%，同时显著降低非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B（Apo B）、三酰甘油（TG）及脂蛋白a[Lp(a)]的水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。FOURIER研究[7]进一步发现除能显著降低血脂外，依洛尤单抗可使主要有效终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院及冠脉血运重建的复合终点）发生率降幅达15%和关键次要有效终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点）发生率降幅达20%。安全性方面，除注射部位反应依洛尤单抗组发生率高于对照组外，其余不良反应发生率相似。但一项荟萃分析显示PCSK9抑制剂与更高风险的认知不良反应有关[8]，且既往关于极低水平LDL-C安全性的临床经验有限。为进一步评估依洛尤单抗及其导致的极低水平LDL-C安全性，有研究纳入了FOURIER研究的1204例研究对象，采用CANTAB评分评估认知功能，在平均19个月的随访期内并未观察到依洛尤单抗或LDL-C水平与认知功能失调存在关联，即便在极低水平LDL-C患者（LDL-C≤0.52 mmol/L）中也如此[9]，进一步验证了依洛尤单抗及其导致的极低水平LDL-C的安全性，为强化降脂治疗提供了强有力依据。另一项研究表明，与阿托伐他汀相比，依洛尤单抗可更好地改善高脂饮食肥胖大鼠的代谢功能，降低海马区的PCSK9水平、修复LDL-R表达，通过改善海马区氧化应激水平及血脑屏障破坏而改善损伤的认知功能，依洛尤单抗有望成为肥胖患者停用他汀类药物后的可用药物，以改善代谢及认知功能[10]。

GLAGOV等[11]纳入了970例冠脉造影示至少有一支冠脉狭窄≥20%，且随机化分组前使用稳定剂量他汀类药物治疗至少4周，但LDL-C≥2.0 mmol/L或LDL-C水平为1.5～1.8 mmol/L伴1个主要或3个次要冠脉危险因素患者，1:1随机分为对照组和依洛尤单抗组（420 mg/月），利用血管内超声分别测定基线及76周时动脉粥样硬化斑块体积百分比（PAV）、总动脉粥样硬化斑块体积（TAV），主要有效终点为76周时PAV较基线变化值，次要有效终点包括76周时TAV较基线变化值及PAV较基线下降患者百分比。该研究发现76周时依洛尤单抗组PAV、TAV分别下降0.95%和5.8 mm3，对照组未见明显改变；PAV较基线下降的患者占比在依洛尤单抗组为64%，对照组为47%，亚组分析示在基线LDL-C≤1.8 mmol/L的患者中PAV较基线下降百分比可达80%。GLAGOV等研究表明，依洛尤单抗可逆转粥样硬化斑块，在规律应用他汀类药物基础上进一步发挥抗动脉粥样硬化发生发展作用，但需后续研究以探究其对临床结局的影响。另一项研究也发现依洛尤单抗可通过升高HDL-C水平，降低TG水平起到抗颈动脉粥样硬化发生发展的作用[12]。

依洛尤单抗在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）儿童患者中应用资料有限。为探究其在HeFH儿童患者中应用的有效性及安全性，HAUSER研究[13]纳入了10～17岁、LDL-C≥3.4 mmol/L的HeFH患者157例，接受依洛尤单抗治疗（420 mg/月）24周后，试验组平均LDL-C下降达44.5%，安慰剂组为6.2%；LDL-C水平变化绝对值在试验组为2.0 mmol/L，安慰剂组为0.2 mmol/L。两组不良事件发生率、青春期发育和生长指标相似。该研究提示应用他汀类药物、依折麦布及胆汁酸结合树脂但LDL-C仍未达到目标水平的HeFH儿童患者，可考虑联合依洛尤单抗治疗。但该研究的研究对象主要为白种人，研究时间较短，需后续进一步研究以验证依洛尤单抗在HeFH儿童患者中应用的有效性和安全性。

2.2 阿利西尤单抗阿利西尤单抗是国内上市的第二个全人源的PCSK9单克隆抗体，用于杂合子原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者降低LDL-C的治疗，以及用于ASCVD患者的心血管事件预防，推荐剂量为每2周皮下注射75 mg或150 mg。

相关研究表明[14,15]阿利西尤单抗降脂效果与依洛尤单抗相当。阿利西尤单抗可使LDL-C水平下降达61%，Lp(a)下降达26%，并能减少心血管事件发生率。ODYSSEY OUTCOMES研究[16]纳入了18 924例应用高强度他汀治疗的新近发生ACS且血脂异常患者，该研究表明与安慰剂相比，阿利西尤单抗可降低此类患者主要终点事件（冠心病所致死亡、非致命性心肌梗死、致命性或致命性缺血性卒中及因不稳定型心绞痛住院的复合终点）发生率。安全性方面，除注射部位反应外，包括中枢认知事件在内的其余不良反应发生率相似。亚组分析表明在LDL-C≥2.6 mmol/L患者组，阿利西尤单抗可带来更大的绝对获益。另有研究[16]发现，阿利西尤单抗能以中等价值的成本改善心血管结局，对基线LDL-C≥2.6 mmol/L的患者具有良好的经济价值，但在2.6 mmol/L的患者中经济价值较低，该发现或能为不同血脂水平的血脂异常患者在降脂药物选择方面提供参考。

与既往研究一致，阿利西尤单抗不会使ACS患者肾功恶化，eGFR水平也未影响阿利西尤单抗应用的安全性及耐受性。无论基线eGFR水平[未纳入eGFR≤30 ml/（min·1.73 m2）的患者]，阿利西尤单抗均可降低ACS患者心血管事件和死亡发生率，在eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）的患者中心血管事件相对风险降低幅度更大[17]。在年龄亚组，阿利西尤单抗组降脂效果在＜65岁和≥65岁患者中相当，主要和次要终点事件相对风险降低在两组也相近。值得注意的是，各心血管事件的绝对风险随年龄增加，因此≥65岁患者应用阿利西尤单抗的绝对获益高于＜60岁患者。在不良事件方面，尽管≥60岁的患者不良反应发生率更高，但此差异并无统计学意义，说明阿利西尤单抗在各年龄阶段均可安全地减少ACS患者缺血性事件的发生率和死亡率，且随年龄增长阿利西尤单抗带来的绝对获益更大[18]，为老年患者应用阿利西尤单抗的安全性提供了依据。近期研究表明，基线Lp(a)水平可独立于LDL-C预测ACS患者再发风险，Lp(a)水平每降低5 mg/dl，心血管事件相对减少2.5%，提示其可能成为ACS患者治疗靶标之一且应用阿利西尤单抗降低Lp(a)的患者能从中获得较大的绝对和相对获益[19]。最近发表的《急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识》[20]也提出了对高水平Lp(a)进行药物治疗。

既往相关研究均未发现阿利西尤单抗有致肝肾功能不全的风险，但在重度肝肾功能不全患者中的应用仍缺乏可用数据。最近国外有学者报道对1例行血液透析的进展期终末期肾病且感染HCV致肝功能不全的心血管高危风险患者应用阿利西尤单抗（150 mg/2周）2个月，可使LDL-C水平从6.8 mmol/L降至正常范围且安全性良好[21]，但阿利西尤单抗在重度肝肾功能不全患者的应用仍有待于进一步研究。

近年来国内关于ASCVD患者血脂管理和PCSK9抑制剂临床应用的专家建议陆续发表。《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》[22]提出血脂管理的主要靶标为LDL-C，次要靶标为非HDL-C，并采用“超高危”ASCVD患者代替心血管风险特别高的“极高危”患者，建议ASCVD 超高危患者血脂管理目标为LDL-C≤1.4 mmol/L或较基线下降＞50%，非HDL-C＜2.2 mmol/L；极高危患者为LDL-C≤1.8 mmol/L或较基线下降＞50%，非HDL-C＜2.6 mmol/L。《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》[1]将“超高危”ASCVD患者定义为发生过2次或以上严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并2个或以上高风险因素的患者。共识还建议将LDL-C≤1.0 mmol/L且较基线下降＞50%作为2年内发生2次或以上MACE患者的降脂目标。为达到上述降脂目标，共识建议在改善生活方式基础上应用最大耐受剂量他汀类药物治疗，4～6周后不能达标者建议与依折麦布或PCSK9单克隆抗体联合治疗。《急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识》[20]提出了对Lp(a)水平升高相关心血管风险的关注，建议对已规律应用他汀类药物但Lp(a)水平≥30 mg/dl（75.0 nmol/L）且LDL-C≥1.8 mmol/L的患者，优先联用PCSK9抑制剂（推荐依洛尤单抗或阿利西尤单抗）治疗。

3 PCSK9抑制剂研究进展

除已应用于临床的上述药物外，PCSK9抑制剂还有Inclisiran、疫苗等新药物正处于临床试验阶段。

3.1 inclisiran

3.1.1 作用机制Inclisiran是针对PCSK9的一种长效、经皮下递送的合成siRNA，通过与三烯N-乙酰半乳糖胺碳水化合物缀合被肝细胞特异性摄取，随后与RNA诱导的沉默复合物（RISC）进行细胞内结合，参与RNA干扰的天然途径，特异性切割PCSK9的信使RNA分子使其无法进行翻译，降低PCSK9蛋白水平，从而降低LDL-C水平[23]。

Inclisiran的临床2期试验[24]表明，于第1 d和第90 d分别给予inclisiran300 mg皮下注射可使第180 d时LDL-C水平较基线下降52.5%，PCSK9水平下降70%，在第240 d LDL-C降幅达47.2%，PCSK9达56.1%。其新近发表的临床3期试验[25]包括ORION 10试验和ORION11试验，其中ORION10纳入1561例LDL-C≥1.8 mmol/L的ASCVD成年患者，ORION11纳入1617例LDL-C≥1.8 mmol/L的ASCVD成年患者或LDL-C≥2.6 mmol/L的ASCVD等效风险患者（2型糖尿病、家族性高胆固醇血症及心血管事件10年风险≥20%患者）。试验组分别于第1 d、第90 d、第270 d及第540 d给予284 mg的inclisiran，其中ORION10组在第510 d LDL-C、PCSK9分别下降51.3%、69.8%，ORION11组分别下降45.8%、63.6%，此外Inclisiran可降低TG和Lp(a)水平，升高HDL-C水平。

3.1.2 安全性与药代动力学与对照组（0.5%）相比，inclisiran组注射部位反应发生率（4.7%）更高，其余不良反应发生率相似，大多数不良反应为轻中度。除注射部位反应外，常见的不良反应为肌痛、头痛、鼻咽炎、背痛、高血压、腹泻、眩晕。inclisiran于注射后4 h达最高血药浓度，大部分经肾脏排出，注射后24～48 h在血浆中检测不到[25]。

在停止注射inclisiran后，其对LDL-C的降低作用是可逆的，LDL-C水平约以2%/月的速度回升，意味着inclisiran作用效果大概可持续2年。总体来说，inclisiran能够以6月一次的给药频率安全、持续降低LDL-C水平达50%，但能否像PCSK9单克隆抗体一样改善心血管事件结局，降低ASCVD患者及其高危人群的发病风险仍有待进一步研究。

3.2 AT04A疫苗有研究[26]报道对高脂饮食诱导动脉粥样硬化的APOE*3Leiden.CETP模型小鼠应用AT04A疫苗可产生强效的抗PCSK9体液免疫，持续时间长达1年。与对照组相比在高脂饮食小鼠中，AT04A疫苗可使TC暴露量下降达53%，TC水平下降30%，LDL-C降幅50%，HDL-C水平未受影响。ATO4疫苗还可使动脉粥样硬化斑块体积下降达64%（P=0.004），斑块数量减少35%，（P=0.037），其中严重斑块（美国心脏病协会指南定义的Ⅳ型及Ⅴ型斑块）数量下降达64%，（P=0.051）。ATO4疫苗还可降低干细胞因子（SCF）、巨细胞源趋化因子（MDC/CCL22）、血管内皮生长因子A（VEGF-A）等炎性标志物水平，减轻血管壁炎症。在安全性方面，包括生存期、肝脏体重、食物摄入量、体重等在内的指标与对照组相比无统计学差异。当前该疫苗的临床一期试验正在进行中。

4 总结与展望

PCSK9抑制剂是单独应用他汀类药物或联用依折麦布治疗但血脂难以达标的ASCVD极高危和高危患者降低血脂的有效方案。已上市的依洛尤单抗与阿利西尤单抗可安全、显著降低LDL-C和非HDL-C水平，抗动脉粥样硬化发生发展，进而降低心血管事件发生率，使心血管疾病风险患者从中获益，有望改善我国当前血脂管理达标率。但与他汀类等传统降脂药物相比，PCSK9单克隆抗体价格昂贵，且在人体内半衰期短，需以每月1次或2次的频率频繁给药，限制了其在国内的广泛应用。临床试验阶段的PCSK9抑制剂如inclisiran、AT04A疫苗或能安全、有效且持久发挥降脂作用，为降脂治疗带来全新的局面。