血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶-1与流产相关情况的研究进展

张可心 林晓华 谭展望 边文会 李艳青

血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶(SGKs) 家族由三个成员SGK1，SGK2和SGK3组成，是一种AGC家族的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，主要参与上皮离子转运和细胞存活反应，由磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)激活[1]，通过磷酸化下游的靶蛋白调控细胞的生长、神经元兴奋性、肾钠排泄等，SGK1作为 PI3K 通路主要的调节靶点，参与Na离子转运、T 细胞活化、炎症抑制、脂肪细胞分化，还在自噬抑制、子宫内膜癌及多形胶质母细胞瘤等多种临床生理和病理过程中起重要作用。但目前关于SGK2 和 SGK3 转录调节的研究相对较少。

糖皮质激素对整个生殖轴和妊娠维持有重要的作用[2]，SGK1是糖皮质激素敏感的调节基因，可能负责特定细胞事件的精确调控，而这些事件对于成功怀孕至关重要。近些年，随着对SGK1相关的研究不断深入，SGK1激酶在怀孕期间的关键作用正在逐步显现[3-4]，研究发现SGK1参与妊娠的多个过程,包括维持子宫内膜容受性、促进囊胚植入与滋养细胞侵袭、调节母胎界面细胞分化和增殖与存活等[5]。现就SGK1与流产相关情况的研究进展及其临床意义予以综述。

一、SGK1与胚胎植入的相关研究

SGK1在1993年被鉴定为迅速活化的早期基因，SGK1最初被描述为阿米洛利敏感性钠通道(ENaC)对钠吸收的激素调节中的关键酶。SGK1几乎在所有组织中均有表达，例如脑、眼、内耳、半圆管导管上皮、肺、肾、肝、肠、胰腺、肾上腺皮质细胞、卵巢和子宫内膜。近年来研究表明[6]，SGK可能是多种细胞信号转导通路和细胞磷酸化级联反应的一个功能性交汇点，在调节离子通道、细胞增殖、细胞存活和凋亡的信号转导中起重要的作用。在哺乳动物上皮中，SGK1是钠转运的关键调节因子，主要通过两种方式增强ENaC的表达，一个是直接激活上皮钠通道，另一个就是通过抑制泛素连接酶NEDD4-2[7]，从而参与植入期子宫腔液分泌，进而参与胚胎的植入过程[8-9]。妊娠的过程也是免疫耐受的形成过程中，在这个过程中不仅HLA-I 类抗原起到了作用，SGK1分子也能够产生一定的影响。杨岚等[10]研究发现在正常的妊娠胎盘中合胞滋养层细胞表达的SGK1通过exosome 的形式运出细胞诱导耐受，降低细胞毒性，从而参与胚胎种植和维系的免疫耐受过程。有研究显示[11]，受孕期间的小鼠，SGK1含量在其子宫内膜内会减少，如果在这个阶段内给小鼠的子宫内膜注入SGK1基因使SGK1基因含量增加，就会造成小鼠无法受孕；如果阻止小鼠的SGK1基因表达，使其含量降低，虽然不会影响小鼠受孕，但是子宫内膜与正常情况相比会相对脆弱，子宫容易出血，从而引起流产。研究发现，在子宫内膜窗口期间，SGK1在人和小鼠中的表达和活性短暂下降，促进了胚胎着床，而其在子宫中的过度表达导致着床失败[12]。在窗口期不明原因不孕妇女SGK1表达水平和活性均上调；同时还发现在习惯性流产妇女的子宫内膜中表达下调[13]。在小鼠子宫的腔内上皮中植入活性SGK1突变体，阻止了某些子宫内膜容受性基因的表达，扰乱了子宫液的处理，从而最终终止了胚胎植入[3]。降低或沉默子宫内膜SGK1在小鼠子宫内膜上皮组织中的表达，可以降低HOX10、LIF的基因表达，从而导致受孕延迟和胚胎发育失败[3]；研究发现，SGK1在子宫内膜异位症不孕患者的子宫内膜组织中存在高表达,可能导致子宫内膜纤维化,影响胎盘着床,这可能是子宫内膜异位症不孕形成的机制之一[14]。这些研究都与Toth B结论相同，都认为SKG1高表达可以导致子宫内膜容受性下降，引发不孕，而SGK1降低可能会导致流产。SGK1的缺乏并不会损害着床，但通常会因蜕膜-胎盘界面的出血，胎儿的发育迟缓和随后的死亡而使病理过程变得复杂[15]。

二、SGK1在自然流产中的相关研究

生殖成功对每个物种的生存至关重要。高度保守且普遍表达的SGK1首先参与了不育症，作为Na通道的调节剂，SGK1在怀孕初期具有突出作用[16]：(1)平衡子宫腔液的分泌和再吸收，以帮助囊胚黏附并吸收营养和能量；(2)从胚泡向内膜的接受信号转导；(3)诱导涉及子宫接受性和滋养细胞侵袭的多个基因；(4)调节胎儿母体界面处的细胞分化和抗氧化防御；(5)有助于蜕膜基质细胞的增殖和存活。因此，SGK1协调了许多对生殖活动至关重要的细胞过程。SGK1的异常表达或功能异常导致植入失败和早期流产。进一步研究SGK1功能的分子机制可能为生殖并发症提供新的诊断工具和干预措施。

复发性流产是指同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产，育龄期妇女复发性流产发生率为 1%～5% ，且有逐年上升趋势。复发性流产已成为目前生殖医学领域中亟待解决的问题，但发病机制目前尚不十分明确。病因十分复杂，早期复发性流产常见原因为胚胎染色体、免疫功能异常、黄体功能不全，甲状腺功能低下等。晚期复发性流产常见原因为子宫解剖异常、自身免疫异常、血栓前状态等。除此之外，仍有约 50% 的患者原因不明。至今仍未找到对其行之有效的治疗手段。有研究证实[17]，SGK1含量的高低是受孕成功的关键因素，在复发性流产患者蜕膜组织中SGK1的表达明显低于正常妊娠组。周丽霞等[18]通过对复发性流产患者的SGK1-rs9402571 基因进行测定，发现SGK1的表达在蜕膜化期、分泌期受孕激素影响而升高，复发性流产组以及自然流产组SGK1甲基化水平显著高于普通人工流产组。由此可知，在复发性流产患者蜕膜细胞凋亡过程中，SGK1 起到的作用非常大，蜕膜细胞中SGK的表达能力降低，造成机体抑制凋亡效果降低，使得蜕膜组织大量凋亡，阻碍了胎盘的生长，胚胎不能继续发育，从而引起自然流产，顾文婷等[20]通过检测稽留流产患者血清、绒毛及蜕膜组织中的SGK1表达水平，发现稽留流产患者血清、绒毛和蜕膜组织中SGK1的表达均下调，提示SGK1与稽留流产的发生具有相关性。目前认为[19]，SGK1作用的发挥是通过磷酸化后被激活，一种可能是通过磷脂酰肌醇三磷酸、磷脂酰肌醇3激酶以及三磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1和2信号通路实现其生理功能；另一种可能是SGK1磷酸化后使泛素连接酶Nedd4-2被激活，加快其降解，引起相关的生理变化。 但其具体机制尚不清楚，还有待于进一步研究。

三、影响SGK1变化的相关因素

当细胞暴露于血清或糖皮质激素或同时暴露于两者时，SGK1 mRNA水平在30 min内急剧增加。SGK1 mRNA除受糖皮质激素和血清刺激外，还受多种激素和介质的调节，包括盐皮质激素、促性腺激素、休克、缺血、转化生长因子(TGF)-β、白细胞介素-6(IL-6)等其他细胞因子的调节。近期研究表明，高血糖、紫外线照射、热休克蛋白及氧化应激等均可上调SGK1 mRNA的表达[21]。

生理状况下，SGK1广泛表达但是水平较低，而在外界因素刺激下，其表达及活性才明显升高。SGK1具有广泛的生理功能，而且当其表达及活性增加时又参与多种疾病病理过程的发生、发展。如过度的SGK1活性有助于高血压、肥胖、糖尿病、血栓形成、中风、炎症、自身免疫性疾病、纤维化和肿瘤生长的病理生理[6]。

四、小结与展望

生殖成功对每个物种的生存至关重要。SGK1有助于生殖成功(尤其是在妊娠早期)的多方面作用不仅限于在准备植入前阶段子宫内膜的容受性，还扩展到植入后阶段，例如维持妊娠。

SGK1的异常表达和活性与生殖并发症有关，例如胚胎植入失败，随后的妊娠流产。SGK1表达和活性的失调甚至消融会导致生殖系统疾病，例如不育，妊娠流产。因此，它在生殖疾病(主要是不育和流产)中的临床意义为治疗干预提供了潜在的应用。SGK1似乎发挥着“生育开关”的作用，在不育人类妇女中观察到子宫内膜SGK1过度表达，而在反复流产的妇女中，SGK的表达降低。SGK1表达的下调与流产存在着密切的关系，但解释SGK1与生殖流产相关的机制目前仍不完全清楚。还需增大样本量继续进行实验研究。

SGK1几乎在所有组织中表达，包括与生殖相关的卵巢，子宫内膜等。SGK1是否可以潜在地用于治疗不孕症和预防流产，以及是否可以用作生物标记物，还需要进一步研究证明，靶向调节SGK1可能将会是一种新的治疗思路[17]。