多途径局部应用替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染18例分析

王小刚 王振刚 徐广振 王伯栋 袁绍纪 朱伟杰

颅内感染为各种颅脑手术后常见并发症，近年来随着抗生素的广泛使用，各类病原菌的耐药率均逐年上升，耐药菌所致颅内感染治疗更加困难，常规抗感染治疗耗时长、花费高，且效果不佳，严重者容易快速进展甚至死亡[1]，病死率高达27.4%～39.2%[2]。鲍曼不动杆菌为常见院内感染致病菌，该菌易出现耐药，已成为抗感染治疗领域重大难题之一[3]。回顾我院2013年1月～2019年12月收治的18例泛耐药鲍曼不动杆菌（Extensively drug resistant Acinetobacter baumannii，XDR-Ab）颅内感染病例，该组病例通过腰穿鞘内注射、终池引流管、脑室引流管等不同途径或联合途径局部给药替加环素治疗XDR-Ab颅内感染，最终治愈，随访未见感染反复，现对18例患者的临床资料、治疗过程及其经验进行回顾总结分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料 本研究回顾性分析我院收治的XDR-Ab颅内感染患者18例资料，其中男10例，女8例，平均年龄41.5岁。颅脑外伤术后8例，开颅血肿清除术后4例，颅骨缺损修补术后3例，脑室-腹腔分流术后2例，终池引流术后1例。18例患者均伴有体温高、颈强直、恶心、呕吐、脑膜刺激征阳性等颅内感染相关临床症状；体温38.0℃～40.1℃，且不易退热；神志清1例，嗜睡2例，烦躁5例，浅昏迷6例，深昏迷4例。

1.2 辅助检查及实验室检查 ①患者在出现发热、脑膜刺激征阳性等感染迹象后均行腰穿检查，留取脑脊液标本并测颅内压。所有患者均表现出腰穿颅内压高，脑脊液颜色浑浊，常规示白细胞较高。②脑脊液细菌培养出XDR-Ab。③CT/MR检查示脑实质肿胀，蛛网膜下腔和侧裂池间隙明显减小，其中8例患者脑室内可见液平面，4例脑室内大量积脓，呈重症感染表现；强化MR或DWI序列可较好地辅助诊断颅内感染。

1.3 治疗方法 患者药敏结果明确为XDR-Ab颅内感染后，按指南推荐剂量为1～10mg/24h，通过三通阀鞘内注射/脑室内注射局部给药后动态监测脑脊液常规、生化及脑脊液细菌培养，严密观察患者生命体征变化，根据病情及给药后反应，调整药物剂量及浓度。患者均在局部用药2～3天后体温逐渐稳定，脑脊液常规均示白细胞数逐渐下降至正常，静脉应用抗生素直至体温正常后1周，停用抗生素后连续3次行脑脊液培养为阴性，颅内感染临床治愈。本组9例单纯腰穿鞘内注射治愈；5例通过终池引流管鞘内给药治愈； 4例颅内感染较重，脑室内大量积脓，最终通过脑室外引流管给药冲洗联合终池持续引流治愈。

2 结果

本组18例XDR-Ab颅内感染患者，通过不同途径给药，时间为7～40天，颅内感染均获治愈，因其他原因死亡4例，其中死于重症肺炎3例，死于心肺功能衰竭1例。其余14例出院后随访3～12个月，颅内感染均未复发。7例有脑积水形成，其中3例腰穿颅内压正常，患者无明显临床症状，未行分流手术；另4例感染控制后3～6月行分流手术治疗。

3 讨论

颅内感染主要见于各种开颅手术、重型颅脑损伤、脑室穿刺引流、腰大池引流等有创操作后，是神经外科常见且非常严重的手术并发症[4]，手术破坏血脑屏障，手术时间往往较长，脑组织长时间暴露于空气中，导致患者术后免疫力低下等均为细菌感染创造了条件[5]，其发生率可达3%～5%，病死率高达27.4%～39.2%[2]。近年来，因为抗生素在临床实践中的使用愈加广泛，在高效快速地治疗各种细菌感染性疾病的同时，也导致各种病原菌的耐药率呈逐年上升趋势；而耐药菌导致的颅内感染，临床治疗较为困难，一旦发生耐药菌颅内感染，往往因其敏感抗生素少，透过血脑屏障率低，难以在中枢系统内达到有效杀菌或抑菌浓度[6]，因此其致残、致死率极高，而脑室内注射或腰椎穿刺鞘内注射药物，可直接作用于脑脊液、脑组织和脊髓，迅速达到有效抑菌或抗菌浓度，起效快、效果好[7]。

鲍曼不动杆菌是医院内（尤其是ICU、NICU等）常见的条件致病菌[8]，广泛分布于环境中，容易在患者皮肤、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位定植。神经外科手术后中枢神经系统XDR-Ab的感染率为2.00%～27.59%，大部分感染发生在手术后3～7天[9～11]。鲍曼不动杆菌具有多种耐药机制，包括：形成细菌生物膜[12]、改变药物作用靶位、上调药物外排泵的表达、合成药物灭活酶等[13]，对大部分药物易产生耐药性，包括青霉素类（含酶抑制剂）、头孢菌素类、喹诺酮类、碳青霉烯类等药物，因鲍曼不动杆菌的耐药性广泛，目前对于治疗该菌群所致的颅内感染仍比较棘手。

替加环素作为第一种被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的甘氨酰环素类抗生素，具有超广谱的抗菌活性。替加环素与四环素类抗生素相比，二者作用机制相似，但替加环素亲和力更强，其可与核糖体A位点相互作用，抑制氨酰化tRNA进入核糖体A位，从而抑制肽链合成，导致细菌结构及功能障碍，进而达到抑菌和杀菌作用。替加环素可以有效避开Tet（O）、Tet（M）介导的核糖体蛋白保护机制，以及Tet（A-E）、Tet（K）介导的四环素泵机制[14]，因此替加环素对耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌等众多耐药菌有效。此外，替加环素在抗感染方面还具有独特的作用，对泛耐药鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性[15～17]。但是替加环素穿透血脑屏障的能力较差[18]，尤其是在脑脊液中难以达到有效抑菌浓度，单纯全身静脉用药往往达不到治疗效果，常需与其他抗菌药物联用，因此对中枢神经系统感染鲍曼不动杆菌患者静脉用药的同时，有研究尝试静脉联合局部颅内给药，提高替加环素的局部药物浓度，提高治疗效果[19]。

国外文献报道了2例XDR-Ab感染中枢神经系统的病例，经常规经验性治疗未见明显好转，后改用替加环素治疗，达到感染治愈，提示应用替加环素治疗XDR-Ab导致的中枢神经系统感染切实可行[20]。此外，另一篇国内文献报道，鲍曼不动杆菌已成为中枢神经系统感染的重要条件致病菌之一，相关数据资料显示，在中枢神经系统感染患者中，XDR-Ab感染病例呈逐渐增多趋势[21]。但因为替加环素透过血-脑屏障能力较差，静脉应用替加环素后，脑脊液中药物分布达不到有效的抑菌杀菌浓度，因此未被作为治疗中枢神经系统感染的首选用药。夏博铭等[22]报道了多途径联合应用替加环素+多粘菌素B治疗XDR-Ab颅内感染的1例患者，其通过静脉联合使用替加环素和多粘菌素B，以及局部腰大池引流、庆大霉素冲洗、替加环素联合多粘菌素B鞘内注射，取得了良好疗效。赵健等[23]在2017年报道了1例脑出血术后并发中枢神经系统XDR-Ab感染病例，经脑室外置管引流、终池置管引流、脑室-腹腔分流及腹腔端分流管旷置术，通过联合替加环素全身及局部用药抗感染治疗后，取得较好的抗感染效果。本研究回顾分析的病例通过腰椎穿刺鞘内注射、终池引流管、脑室引流管等不同途径（或联合途径）局部应用替加环素治疗XDR-Ab颅内感染，对于重症患者，腰大池引流管容易被含有大量菌团及絮状蛋白产物的脓性脑脊液堵塞，导致引流不畅，从而不作首选，一般要在病情控制之后再行持续引流，注意防止脑疝发生[24]。本组4例颅内感染较重，形成脑室内大量积脓，最终通过脑室引流管给药冲洗联合终池持续引流治疗治愈。通过局部给药的治疗方案不受血脑屏障影响，药物又可直接作用于感染的蛛网膜下腔、脑组织及脑室，能快速达到有效杀菌浓度。

回顾总结我院收治的18例颅内感染患者，确诊XDR-Ab颅内感染后，开始替加环素局部给药，按指南推荐剂量为1～10mg/24h，给药后注意监测脑脊液情况。本组病例中有1例鞘内注射替加环素最高剂量达50ml（0.5mg/ml，q12h）；患者均在局部用药2～3天后体温逐渐稳定，脑脊液常规示白细胞数逐渐下降至正常，停用抗生素后连续3次行脑脊液培养均为阴性，颅内感染临床治愈；治愈出院的14例患者后期随访3～12个月，均未复发；其中7例有不同程度脑积水形成，考虑与颅内感染导致蛛网膜下腔增厚粘连以及蛛网膜颗粒堵塞继发性改变有关[25]，3例颅脑CT显示脑室略扩大，腰穿颅内压正常，患者无明显临床症状，未行分流手术；另4例根据病情不同分别于感染控制3～6个月后行分流手术治疗。

通过文献检索，目前尚未见报道关于鞘内应用替加环素剂量的大宗临床研究数据，在本组病例的治疗过程中未见明显毒副作用，与目前现有文献结论相符[26～28]，但仍应警惕治疗过程中局部给药可能出现的癫痫、肢体感觉异常、下肢运动、心率加快、血压增高等不良反应。为减少不良反应的发生，目前的应对办法按指南推荐剂量由小剂量开始给药，局部给药后动态监测常规、生化及脑脊液培养，观察患者生命体征变化，注意调整给药剂量及浓度，同时配合全身静脉用药等[29]。此外，在局部给药操作时要从环境控制、做好器械消毒管理、规范技术操作、严格无菌操作等方面降低颅内感染风险[30],减少不必要的医源性感染。

综上所述，通过腰穿鞘内注射、终池引流管、脑室引流管等不同途径或者联合途径局部给予替加环素，可以在感染部位迅速达到有效药物浓度，及时有效干预疾病进展，并最终治愈。通过局部给药可有效治疗XDR-Ab颅内感染，临床治愈率较高，能显著降低患者的病死率，达到较满意的治疗效果。但由于我院目前救治例数少，药物的毒副作用和远期效果仍需要进一步积累总结。同时需进行更多关于局部应用替加环素治疗颅内感染的临床研究和Meta分析，为将来更加科学和规范地治疗颅内感染提供理论依据。