支气管哮喘肺阳虚证及其动物模型研究概况

娄慧慧，唐迎雪，梁晓东，邵雨萌

（山东中医药大学，山东 济南 250355）

支气管哮喘是临床常见的呼吸系统疾病，严重影响患者的健康。 据统计，全世界约有3 亿人正在遭受支气管哮喘的影响，且患者数量呈指数增高。预计到 2025 年，患者约增加到 4 亿人［1］。 现代医学研究认为，支气管哮喘是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等多种炎症细胞介导的慢性气道变态反应炎症性疾病，属于中医学哮病的范畴。 历代古籍文献关于哮病多从肺气虚立论，对于肺阳虚所致哮喘研究较少，然肺阳虚哮喘与肺气虚哮喘确实存在一定差别。 肺阳虚型哮喘属于中医的寒哮，是一种本虚标实之证，指由于肺阳不足、温煦无力、水停血滞、寒饮痰瘀内停于肺所致，治疗当以温补肺阳为主。 本文主要从支气管哮喘肺阳虚证的病因病机、临床症状、治疗方法等方面对支气管哮喘肺阳虚证进行客观性探讨，进一步研究支气管哮喘肺阳虚证动物模型的制备，为后期的实验研究提供更多的思路和依据。

1 支气管哮喘肺阳虚证的病因病机及临床研究

支气管哮喘肺阳虚证主要由先天禀赋不足或后天劳倦、饮食生冷、脾肾等他脏累及所致肺阳不足，温煦无力，肺气宣降失常，津液不布，阴寒内生，留肺作饮，从而引起一系列久咳、喘息、气短、声低气怯、形寒自汗、胸部憋闷、脉虚弱无力或沉迟等阳虚失煦的临床症状。 本课题组在前期相关研究中发现肺阳虚证是客观存在的，且在支气管哮喘的发病中也较为普遍［2］。

1.1 支气管哮喘肺阳虚证病因病机研究

支气管哮喘肺阳虚证主要由于患者先天禀赋或后天劳倦、饮食生冷导致肺阳不足，肺阳亏虚温煦宣发无力，则阴寒内生，津液不化，留肺作饮；阳不化气，则水停血滞，形成痰瘀，寒饮痰瘀内停于肺引发哮喘。 范戈等［3］认为肺中阳气不足导致寒饮伏肺，而寒饮停积又损伤肺中阳气，两者相互影响，使得肺中阳气更加不足，最后形成寒饮与肺阳虚并存的病理状态。 陈迪等［4］认为支气管哮喘肺阳虚证主要由于肺阳亏虚、阳不化气、水停血滞而成痰瘀。 李竹英等［5］明确提出了哮证之肺阳虚证主要是由于先天不足或外邪侵袭、饮食生冷所致肺阳亏虚，肺叶失温，缩而不盈，气行受阻，阴寒内生，津液不布。 高雪等［6］认为由于感受寒邪损伤肺阳或恣食生冷损伤脾阳，母病及子损伤肺阳，肺阳不足，宣发无力，则阴寒内盛，津液不化，聚而为饮，每遇风寒束肺，则肺阳郁闭而咳喘气逆，胸胁胀满，痰多清稀，卫阳不布，认为阳虚饮停是其主要病理基础。 于少泓等［7］认为肺阳亏虚是哮喘寒饮蕴肺证发病的根本原因，素体肺阳亏虚，复感风寒，导致寒饮蕴肺，阻碍肺气宣发肃降。 王鹏认为痰瘀只是哮喘宿根的表象，阳虚才是本质，肺阳虚弱、温煦无力是引起支气管哮喘肺阳虚证的主要原因［8］。

1.2 支气管哮喘肺阳虚证临床研究

支气管哮喘肺阳虚证在临床上既有阳虚表现，又有冷哮特点，主要表现为久咳、气短喘息、喉中有声、痰涎清稀、声低气怯、形寒自汗、胸部憋闷、脉虚弱无力或沉迟等。 洪广祥在临床中观察到慢性咳喘患者均有不同程度的背冷怯寒、面色发白、自汗、鼻流清涕、鼻头清冷、咳痰色白、质稀如泡沫状、甚或紫绀、颜面浮肿症状，认为肺阳亏虚是咳喘发作的主要内因［9］。 王鹏在临床治疗哮喘的过程中发现幼儿和老人易发哮病，患者常出现督背发冷、鼻流清涕、四肢发冷、便溏，易感冒，并且多在深夜或者凌晨发作，故提出“哮之顽疾，阳常不足也”［8］。 金寿山［10］对 300例哮喘型慢性支气管炎患者进行病因调查，发现属于肺阳虚者占71%。 刘小生等［11］基于数据挖掘历代哮喘文献医案，通过因子分析得到6 个公因子，分别代表肺气郁闭、痰热郁肺、肺阳虚弱、外感风寒、心肾两虚、痰浊阻肺6 个中医证候，其中肺阳亏虚是哮喘辨证的主要证候之一。 张伟［12］在关于肺阳虚证的研究中，总结肺阳虚证的临床表现为咳嗽、咳痰、喘息、胸闷等，这与支气管哮喘的临床表现相符。 邢玉瑞、张登本［13-14］认为肺阳虚证主要表现为咳喘少气、咳吐涎沫、清稀量多、形寒肢冷、自汗、面白神疲、背寒等，常用于对肺痿、哮喘等病的辨证。 史锁芳［15］170认为哮喘若兼肺阳虚，则见久咳无力、畏寒，尤其是胸背怕冷，舌质淡胖，寸脉弱，或见沉细脉。

1.3 支气管哮喘肺阳虚证的治疗

唐容川《血证论》曰：“肺阳布护，阴蔚自消，一切寒怯虚棒之症自除。”根据支气管哮喘肺阳虚证病因病机，其治疗原则应以温补肺阳为主。 支气管哮喘肺阳虚证为本虚标实之证，故临床治疗应标本兼顾，在温补肺阳的基础上辨证治疗。 柴茂山［16］认为支气管哮喘肺阳虚的治疗应分为发作期和缓解期，发作期以攻邪为主，散寒化饮，温助肺阳；缓解期以扶正为主，温补肺阳。 张存悌等［17］整理火神派医案中记载“患者素有咳喘，又兼饮食减少，心累心跳，咳嗽气紧，吐白泡沫清痰，整夜不能安眠，全身强痛，背上及两脚冰冷，面容微红而现水肿，辨证为肺阳虚弱”，治以温肺散寒之法。 史锁芳［15］223在关于支气管哮喘的治疗中提到穴位照射对肺阳虚（痰多白沫，容易咸冒，面色多苍白，易自汗，大便溏薄，小便清长，舌质多淡，苔薄白、滑润，脉虚易而缓）患者效果较好。 周信友［18］认为肺阳虚咳喘属本虚标实、虚实夹杂之症，肺阳虚为本，邪实为标，因此治疗上既要考虑补肺益气温阳以治其本，又要考虑佐以蠲饮化痰利肺之品以治其标。

2 支气管哮喘肺阳虚证的动物模型研究

2.1 支气管哮喘病证结合动物模型的建立机制与分类

中医证候学动物模型是在中医学整体观念和辨证论治的思想指导之下，把人类疾病原型的某些特征模拟在动物身上，复制出与人体疾病症状和病理改变相同或相似的动物模型［19］。 中医证候实验动物模型的建立方法主要有三种：病因型模型、病理型模型、病因病理型模型（病证结合）［20］。 病证结合动物模型是指在中医药理论指导下，结合现代医学理论与实验动物知识，分别采用中医学复制证候模型和现代医学复制疾病模型，使动物模型同时具备疾病和证候特征，是中医实验动物模型发展的新方向［21］。 支气管哮喘病证结合动物模型建立的方法和思路主要是在建立支气管哮喘动物模型的基础上，叠加其他作用因素，使其产生中医证候的表现，如程鹏举［22］采用卵蛋白（OVA）致敏激发复制单纯哮喘模型，再通过寒冷刺激建立寒哮模型，并通过小青龙汤进行药物反证，结果显示小鼠肺组织和支气管黏膜下层出现炎症浸润，小鼠喘息的同时伴有寒性症状，提示寒哮小鼠造模成功。 孙丽平等［23］采用连续灌胃大黄煎液的方法建立脾气虚模型，造模3 周后采用OVA 腹腔注射致敏加喷雾激发的方法制备哮喘模型，小鼠出现呼吸急促、耳廓发红等症状显示造模成功。 嵇冰等［24］使用切除双侧肾上腺和注射氢化可的松方法建立肾阳虚大鼠模型，再利用OVA 致敏激发哮喘，结果显示两组模型大鼠均出现机体功能衰退的体征，符合肾阳虚表现，使用OVA 致敏激发后大鼠Th1 型细胞分泌的 γ-干扰素（INF-γ）表达下降，Th2 型细胞分泌的白细胞介素-4（IL-4）表达增多，表明哮喘疾病存在Th1/Th2 失衡、严重的炎症细胞浸润，说明肾阳虚证哮喘模型建立成功。 蓝凰齐等［25］通过总结近5年支气管哮喘动物中医造模相关文献，发现支气管哮喘病证结合动物模型建立方法主要有三种，即先复制哮喘模型再建立证候模型、先建立证候模型再复制哮喘模型、哮喘与证候同时建立模型，但这些支气管哮喘病证结合模型还存在许多问题，如缺乏量化指标、比拟性较差、以方测证存在缺陷性等。

2.2 支气管哮喘肺阳虚证动物模型的建立方法

基于以上支气管哮喘病证结合动物模型的建立机制和方法，本文通过文献检索关于肺阳虚证和支气管哮喘动物模型建立方法，结果如下。 温慧萍等［26-28］研究发现烟熏（外邪犯肺）、冰水游泳（形寒劳倦）、常温游泳（劳倦）、服用他吧唑冰水溶液（免疫抑制、内饮生冷）多因素复合造模法能较好地复现肺阳虚证临床症状，其中3 个因素（烟熏+ 冰泳+ 服用冰水）造模更接近中医临床。 史琦等［29］研究发现OVA 结合灭活百日咳杆菌共同致敏、多点皮下注射联合腹腔注射能成功构建SD 大鼠哮喘模型。 吴瑞等［30-31］基于数据挖掘发现，选用BALB/c 雌性小鼠建立哮喘模型，选取肺组织病理、血清中生化指标、肺泡灌洗液细胞分类计数等作为评价指标，在制备过程中采用抗原OVA 雾化激发的方式致敏更具有优势。对现有中西医哮喘动物模型与中西医哮喘的临床表现和诊断标准对应，并对病证的符合程度进行分级，发现西医哮喘动物模型吻合度最高的为过敏性哮喘，中医哮喘动物模型建立在过敏性哮喘模型的基础上，结合中医的病因病机辨证建模，吻合度较高的动物模型有冷哮、热哮等。 结合以上文献，笔者认为可以利用哮喘与肺阳虚证同时建立的造模方法，选取BALB/c 雌性小鼠， 通过烟熏+ 冰泳+ 服用冰水3个因素对小鼠进行干预，同时联合腹腔注射OVA 结合灭活百日咳杆菌共同致敏、多点皮下注射构建支气管哮喘肺阳虚证模型。 并依据临床症状的评判标准，设计符合证型特点的评判量表，将患者的四诊信息和动物表征进行合理转化，采用分级评分的方法评判表征变化的轻重程度，利用统计学方法比较分析造模的可行性。

3 结语

肺阳虚是客观存在的，在临床并不鲜见。 古人对于肺阳虚虽具有一定的认识，但颇为简单，现代学者对肺阳虚的病因病机、临床表现、治疗以及肺阳虚证的造模都有了较为全面的认识。 支气管哮喘的发病与肺阳虚密切相关。 肺主气，主行水，司呼吸，朝百脉，主治节，而这些功能的实现有赖于肺的宣发和肃降，而肺的宣发功能是在肺阳推动和激发下实现的。 若肺阳不足，气化无力，水液代谢失常形成痰饮，停积于肺，则肺中阳气愈加受损，最终形成以寒饮为标、肺阳虚为本的病理状态。 故针对支气管哮喘肺阳虚之证，治当以温补肺阳为主，兼散寒化饮以治其标。 通过对支气管哮喘肺阳虚证模型制备方法的研究，笔者认为进行支气管哮喘肺阳虚证实验研究时，可选取BALB/c 小鼠，通过烟熏+ 冰泳+ 服用冰水3 个因素对小鼠进行干预，同时联合腹腔注射OVA 致敏构建支气管哮喘肺阳虚证模型，结合量化指标对模型进行评判。