IL-6 对于肝脏再生的影响

徐 杨，刘 锋，胡明道

（昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科，云南 昆明 650101）

肝脏（liver）是人体重要的代谢器官，是为数不多的能够再生的器官之一。肝脏能够承受70%的切除，可靠剩余的30%来维持机体的功能，并且残存30%的部分可以再生恢复原有的体积和重量。肝组织的再生分两部分：肝实质细胞的再生和肝组织的构建。肝细胞的增殖包括了肝细胞的自身代偿性增生和肝干细胞的增殖。在肝脏再生过程中起调节作用的几种细胞因子里，白细胞介素-6（IL-6）被认为是肝实质修复的关键调节因子，这种信号转导途径与更好的肝脏再生能力有关[1]。本文主要综述IL-6与肝脏再生的关系。

1 IL-6 及其信号通路

IL-6 是一种具有多种活性的细胞因子，它具有调节免疫系统和神经系统的功能。IL-6 要与其受体IL-6R（IL-6receptor）结合才能发挥生物学活性，IL-6R 分为两部分：IL-6Rα 配体结合链和IL-6Rβ信号转导链。其中IL-6Rα 即通常所指的IL-6R，其分子大小约80 KDa，因此又称为gp80，只存在于体内少数细胞。IL-6Rβ 为信号转导蛋白，主要起转导信号的作用，分子量大小为130 KDa，因此又叫做gp130，其在所有细胞上都有表达。目前根据受体的不同大致将IL-6 的信号通路分为经典信号通路和反式信号通路。经典信号通路指IL-6 与IL-6R 结合形成IL-6/IL-6R 复合物，发生了构型改变后与gp130 结合，gp130 随后二聚化并启动细胞内信号传递，激活JAK/STAT3 通路。活化的STAT3 经历核易位后诱导某些急性期或早期基因的表达[2]。反式信号通路是指IL-6 与受体胞外的可溶性IL-6R 结合，然后再与gp130 结合[3]。血清中自然状态下存在sIL-6R，在炎症情况下，IL-6R 活跃地从炎性细胞上脱落为sIL-6R，导致局部和全身sIL-6R 浓度升高，这里的sIL-6R 与膜结合的IL-6R 对于IL-6 有相似的亲和力。目前尚未检测出gp130 本身对IL-6 有亲和力，因此正是由于sIL-6R 的存在才使机体中因为只表达gp130 而不含有IL-6R 从而对IL-6 无反应的细胞（内皮细胞、滑膜细胞等）可以完成对IL-6 的信号传导。研究发现，血清中还存在另一种gp130，在mRNA 水平上缺失编码跨膜区的碱基对成为sgp130。Sgp130 由于空间位阻的原因无法与IL-6/IL-6R 结合，但是可以与IL-6/sIL-6R 复合物结合形成三聚体对IL-6/sIL-6R 复合物与gp130 的结合起拮抗作用，最终达到竞争性抑制反式信号通路的作用。经典信号通常会促进体内平衡或免疫过程，如造血作用、内分泌系统调节和葡萄糖代谢。相反，反信号传递可促进炎症过程，如T 细胞效应子功能、调节白细胞的募集和凋亡。由此可大致判断反式信号传递是促炎的，而经典的信号传递介导的是组织再生或抗炎活性[4]。

2 IL-6 在损伤修复中的作用

IL-6 是一种生物学活性非常广泛的细胞因子，在炎症反应中占有重要地位。相关研究表明[5，6]，IL-6能够抑制体内的炎症水平，也可以促进多种细胞组织的增殖和分化。肖飞等[7]将新生1 d 的小鼠心尖切除后检测血液中IL-6 水平并观察心肌的增殖情况，发现IL-6 水平明显增高，并且心肌细胞的增殖明显增多。IL-6 对于糖尿病小鼠或正常小鼠的角膜损伤都可以起到一定的修复作用。通过STAT3 通路促进小鼠角膜缘干细胞的活化和增生，直接促进角膜上皮细胞的迁移，使角膜再上皮化，经过IL-6 处理后的角膜愈合会明显加快，反之拮抗内源性IL-6 的小鼠则会延迟角膜的修复[8]。IL-6 作为一种多功能细胞因子，也参与了肌肉再生的炎症微环境。在心脏毒素诱导的肌肉损伤的小鼠模型中，缺乏IL-6 的小鼠有较少的巨噬细胞募集并且成肌细胞增殖减少，对肌肉再生产生了不利的影响。证实了IL-6/STAT3途径的激活对于肌肉再生过程中巨噬细胞迁移和成肌细胞增殖至关重要[9]。在伤口的愈合中，IL-6 也起重要作用，缺乏IL-6 的小鼠伤口出现巨噬细胞浸润、纤维蛋白清除和伤口收缩的延迟[10]。因此，可以看出IL-6 能够促进细胞组织的再生，对于机体创伤修复有一定的作用。

3 IL-6 诱导肝细胞增殖

肝损伤或是肝术后肝脏的再生通过体内多种细胞和因子的不同机制进行调控。最近有研究探讨了肝细胞癌患者在肝部分切除过程中某些促炎和抗炎细胞因子的表达及血清水平的变化，结果发现肝切除前后IL-1α、IL-1β、IL-10、TGF-β1表达无明显变化，但是对TNF-α 和IL-6 血清水平有显著影响，并且进一步证明了IL-6 和TNF-α 细胞因子对改善肝再生是至关重要的[11，12]。有学者利用基因表达阵列来探索相关因子的表达，这些基因代表了588 个高度调控的基因，分为不同的功能类别。该研究发现，在再生过程中，参与G0-G1转换和G1期进展的一组基因包括STAT3、AP-1、急性时相蛋白、CyclinD12和IGFBP-1.6，这些基因在IL-6 基因敲除的肝切除小鼠中明显减少。而在肝切除20 min 前将IL-6 注入IL-6-/-小鼠则很大程度上纠正了这些基因在肝脏中表达谱的缺失，同时对于肝切除后小鼠的恢复也起到了积极的作用。另外，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在IL-6+/+小鼠肝脏再生过程中出现较早，但在IL-6-/-小鼠的肝脏中则显著延迟。由此可知，IL-6/STAT3 通路能够影响肝脏急性期多种基因的表达。研究发现[13]，香芹酚通过IL-6/STAT3 及MAPK信号转导通路，对大鼠肝部分切除后24 和48 h 的肝细胞增殖和肝再生有明显的促进作用。也有实验证明增加sIL-6Ra 和gp130/sIL-6Rb 的浓度能够减少线粒体复制，减少慢性炎症，从而起到保护肥胖患者糖类紊乱，阻止肥胖患者非酒精性脂肪性肝病进展的作用[14]。肝损伤后肝脏的再生首先是由肝细胞增殖来修复，但是当其他原因使得这一步不能进行，就需要依赖卵圆细胞分化成肝细胞以重建受损的肝脏。朱言亮等[15]切除了大鼠2/3 肝脏，并使用2-乙酰氨基芴作为诱导剂构建了肝卵圆细胞介导的肝再生模型，结果发现IL-6 能够刺激卵圆细胞分化从而促进肝脏的再生。IL-6 还可以间接的通过MMPs 来促进肝脏的再生。有研究构建大鼠半肝切除术模型[16]，在术前按体重注入IL-6，然后收取大鼠的血清，用于MMP-9 血清水平评估。结果发现注射IL-6 的大鼠MMPs 明显增多，同时肝脏的体积和肝功水平均优于未注射的大鼠。除此之外，IL-6 还可以通过激活SIRT1 使PHx 后库否细胞增殖，促进肝脏的损伤修复[17]。总之，IL-6 是一种多功能的细胞因子，能够参与肝脏损伤后的急性期炎症反应，启动肝细胞的再生。

4 IL-6 对肝损伤的保护作用

IL-6 不仅能够促进肝细胞的增殖，还能对受损的肝组织起到保护作用。在进行肝移植术前由于肝源以及技术的受限，供体肝脏一般都要进行较长时间的冷保存，近些年低温机器灌注已被认为是静态冷藏的一种有益的替代方法，尤其是对于边缘移植物。但是该过程中的低温、缺血以及术后的再灌注都难以避免的会对供体肝脏产生一些损伤，使得移植术后肝功能受到影响。部分研究表明，在肝脏灌注的基础上增加肾脏灌注可能会改善生理平衡，肝肾灌注组的总pH 值和K+水平与肝脏灌注组相比有显著性差异，且较为稳定，提示肝肾灌注组优于肝脏灌注组。此外，与肝脏灌注组相比，肝肾灌注组降低了门静脉阻力，并与更低的ATP 消耗有关。此外，肝肾灌注组中的IL-6/STAT3 信号通路上调，肝脏增殖也随之上调。揭示肝肾灌注组和低温机灌注通过上调IL-6/STAT3 信号通路来维持肝再生，显示出更积极的修复能力[18]。有国外学者建立2/3 部分肝切除术大鼠模型，发现在肝部分切除术后小鼠出现了血小板生成减少以及活化的缺失，发生了术后出血相关并发症，于是进一步在切除后的不同时间点分析了AMR/JAK2/STAT3 信号传导和体内血小板激活和清除间的关系。发现上调AMR 和IL-6 受体可以诱导肝脏中的JAK2-STAT3-TPO 活化，体内血小板的数量迅速恢复，同时脾脏和BM 中的巨核细胞数量相较于肝部分切除之前的数量则是完全重生。由此推测，IL-6 可以通过刺激血小板生成素来促进肝切除术后血小板的产生，从而达到减少肝脏术后出血相关并发症，促进其恢复能力[19]。IL-6 不仅可以保护纤维化中受损的肝细胞，还可以抑制纤维化的发展。活化的肝星状细胞在肝纤维化进程中起关键作用，因此靶向这些活化的肝星状细胞以预防和治疗肝病是值得探索的。有研究调查了鼠肝卵圆细胞在调节活化的HSC 功能以防止肝纤维化进展中的用途，发现肝卵圆细胞通过分泌可溶性因子IL-6，诱导活化的HSC 凋亡。有研究使用药理学和分子抑制剂方法，进一步确定了IL-6 介导的活化HSC 中NF-κB-iNOS-NO-ROS 信号的激活在卵圆细胞介导的活化HSC 的凋亡中起着关键作用[20]。并且相关研究也证实了咖啡因可通过肌肉IL-6 产生与肝脏STAT3 激活之间的串扰，从而改善非酒精性肝损伤[21]。综上可知，IL-6 在急性和慢性肝损伤以及肝纤维化中起着重要的作用，IL-6 对各种情况下造成的肝损伤都具有一定的保护作用。

5 IL-6 功能的双面性

IL-6 的功能极为复杂，不同的免疫学背景，激活的通路以及效应浓度等都有可能产生不同的效应。IL-6 在某些情况下具有抗凋亡和致瘤性的能力，因此它与多种癌症的发展有关[22-24]，但是IL-6 也具有在抗原暴露期间再生肝组织，促进肝细胞生长和保护肝脏的潜力。IL-6 对损伤后肠上皮细胞具有保护和再生作用，然而近些年的实验都已证实了IL-6 是早期结肠癌发生过程中的重要肿瘤启动子[25]。有研究还发现IL-6 与胰腺癌的进展也有一定的关系，其通过上调TLR4/NF-κB 信号通路，促进了BxPC-3 胰腺癌细胞生长增殖[26，27]。与此相似，IL-6 对肝癌的发展也有一定的作用。最近有研究发现，肿癌细胞中的色氨酸2，3-双加氧酶表达导致犬尿氨酸的释放，其激活芳烃受体，进而促进IL-6 的分泌，通过STAT3 和NF-kB/TIM4 信号促进肿瘤细胞增殖[28]。IL-6 的另一个特性是其不仅充当经典的炎症细胞因子，还可以充当抗炎途径的有效诱导剂。如前所述，这种多功能细胞因子可以在某些模型中起到促进自身免疫的作用，而在其他模型中则可以抑制自身免疫的应答。在损伤阶段，体内的免疫激活对肝功能是不利的，在这种情况下，IL-6 可能诱导IL-17 的表达，促进肝细胞的凋亡，从而加重肝损伤；而损伤消退后，IL-6 也可能调节肝功能的恢复和肝细胞的再生[29]。其中促进肝细胞的增殖和再生主要是由经典通路介导的，而反式通路则更多的是促进炎症和致病的作用[30]。总之，IL-6 在组织的增殖再生、肿瘤发生发展、炎症等方面的作用都不尽相同。这可能与其免疫学背景、效应途径、微环境浓度等都有一定的相关性，还需要进一步的探索。

6 总结

肝脏是人体中非常重要的器官，随着居民生活的变化，酒精、病毒等导致了越来越多的肝脏疾病。同时因为肝脏自生强大的再生能力，使得肝大部分切除，活体肝移植技术等得到了飞速的发展。IL-6对肝脏再生具有重要做作用，随着对IL-6 的深入研究或许可以发现更多的通路或途径，从而为肝再生及肝移植术后的预后改善提供新的方案。