基于“营卫调和—胰岛β细胞异质性”探讨保护胰岛功能的方法*

2022-11-25涂琳卓兴卫任海燕

中医药临床杂志 2022年9期

涂琳，卓兴卫，任海燕

1 天津中医药大学天津 301617

2 成都中医药大学四川成都 610075

糖尿病是21世纪重大疾病之一，糖尿病的发病率逐年升高，发病人数逐年增加，发病群体年轻化趋势明显[1]。据统计2019年全球糖尿病患病人数为4.63亿，到2030年将上升至5.78亿[2]。目前研究表明，胰岛β细胞的数量减少和功能衰竭是导致糖尿病发生发展的重要因素，胰岛β细胞具有明显异质性，其功能正常对维持血糖稳定意义重大。然而当前研究糖尿病发生发展的具体过程仍是模糊，故从中医角度探讨保护胰岛的方法十分必要。我们认为营卫失和会导致胰岛功能异常：营卫生化交会于络脉，营卫失和是络脉病变的基本病理环节[3]，而胰岛局部络脉病变会导致胰岛β细胞功能障碍[4]，则营卫失合会导致糖尿病的发生发展。并基于上述理论，我们进一步探讨了由营卫失和引起的糖尿病的治疗思路。

胰岛β细胞异质性对维持血糖稳态具有重要意义

胰岛β细胞异质性是指同一个体内不同胰岛间，同一胰岛内的不同胰岛β细胞间，在结构、功能、细胞形态和分子标志物等方面均存在异质性[5]。同一个体内胰岛大小千差万别，小者仅有数个细胞，大着可以过万。胰腺的胚胎来源、血供、神经支配不完全相同，胰腺的腹侧头部来自远端前肠的腹胰芽，由肠系膜动脉供血。胰腺的背侧胰头、胰体及胰尾则来自远端前肠的背胰芽，由腹腔动脉供血[6-7]。内分泌细胞中神经细胞黏附因子分布并不均匀，这导致胰岛β细胞神经信号传递产生差异性[8]。此外，胰岛三维结构具有差异性，不同胰岛穿行的微血管数量会影响胰岛β细胞功能[8]。研究证实：机体维持血糖稳态的机制是不同血糖水平激活的胰岛β细胞数量不同，而非单个胰岛β细胞分泌的胰岛素水平不同[10]。胰岛中可能存在感受血糖变化的中枢细胞，从而使得胰岛β细胞对葡萄糖反应性同步化的，这类胰岛β细胞的失活会导致胰岛对血糖升高的协调反应丧失[11]。胰岛β细胞间的分化程度不同，成熟β细胞表达更高水平的葡萄糖激酶，而葡萄糖激酶在维持血糖稳态中起重要作用[12]。胰岛β细胞异质性在发育、代谢应激和Ⅱ型糖尿病过程中表现出可塑性[13]。胰岛β细胞异质性的丧失，无论是由于成熟度增加还是减少，都会导致胰岛功能障碍和胰岛素分泌受损[14]。这些研究表明：胰岛β细胞异质性对血糖稳态具有重要意义，基于胰岛β细胞异质性的防治策略可为糖尿病的防治提供新思路。

营卫调和是胰岛β细胞异质性的重要生理基础

《灵枢·营卫生会》云：“人受气于谷，谷入于胃，以传于肺，五脏六腑皆以受气，其清者为营，浊者为卫”，水谷需经过中焦脾胃的腐熟，化为水谷精微，别为营卫输布于全身。营卫二气是人体重要的滋养物质，营主血属阴，《灵枢·邪客》曰：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血，以荣四末，内注五脏六腑”。卫主气属阳，《灵枢·本脏》曰：“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖”。营者，“水谷之精气也，和调于五脏，洒陈于六腑”，喜柔和而性濡润。卫者，“水谷之悍气也，…循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹”，喜温煦而性慓疾。营气的温润柔和与卫气的慓疾滑利以脉管为依托，循脉运动而环周不息，达到阴阳相贯、如环无端的协调状态，五脏六腑、四肢百骸在此过程中得到滋养。《灵枢悬解》曰：“营卫者，经络之气血，气行脉外为卫，血行脉中曰营”。《医宗金鉴》曰：“营即血中之精粹者也，卫即气中剽悍者也，以其定位之体而言，则曰气血，以其流行之用而言，则曰营卫”。营卫以气血流通作为载体、脉道滑利作为基础，共同维护机体的生长发育[15]，濡润的营气为胰岛β细胞发育提供物质基础，温煦的卫气则提供能量促进胰岛β细胞发育成熟。《素问·调经论》曰：“人之所有者血与气耳”，营卫气血功能关系协调是保障胰岛功能正常的基础[16]。营卫二气的调和为胰岛β细胞提供了良好的微环境，共同维护着胰岛β细胞的生长发育。

营卫失和是导致胰岛功能障碍的机制

《寿世保元·血气论》曰：“血荣气卫，常相流通，何病之有，一窒碍焉，则百病由此而生”，营卫生化交会失常导致络脉功能障碍，继而破坏胰岛β细胞异质性，进而介导糖尿病的发生发展，故营卫失和是胰岛β细胞功能障碍的重要原因。

1 营卫失和导致络脉病变

络脉是营卫交会的重要场所。《类经·经络之辨刺诊之法》曰：“络之别者为孙，孙者言其小也，愈小愈多矣，凡人遍体细脉，即皆肤腠之孙络也。”可见络脉是从经脉支横别出、逐层细分、遍布全身并广泛分布于脏腑组织间的网络系统[17]。《类经·孙络溪谷之应》云：“表里之气，由络以通，故以通营卫者”，络脉具有贯通营卫的作用，是营卫生化交会的重要场所，是营卫气血输布的枢纽。“营行脉中，卫行脉外”，营卫为气血之用，气血为营卫之体，营卫二者以气血之体流通于脉络，维持着人体阴阳的动态平衡[15]。而营卫失和常生他变，《伤寒论·辨脉法》曰：“营卫不通，血凝不流”，《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》曰：“血脉相传，壅塞不通”，可知营卫气血一旦凝滞不通则会堵塞脉道、损伤脉体，导致络脉病变[18]。《素问·阴阳应象大论》曰：“治病求本，本于阴阳”，脉为奇恒之腑，存在着自身的阴阳平衡，因此营卫失和必然影响络脉的正常生理功能。叶天士提出“凡经脉直行，络脉横行，经气注络，络气还经”，这与现代医学中微循环极为相似，营卫的环周不息是微循环系统正常运行的基础，营卫失和可导致心血管疾病的发生[19]，研究表明桂枝汤作为调和营卫之良方，被广泛用于心血管疾病[20]。《难经》曰：“损其心者，调其营卫”心包括心血管系统，提示了络脉的损伤应调和营卫。

2 络脉病变是胰岛β细胞功能障碍的原因

络病学学科创立者吴以岭院士的“脉络学说”提出络脉包括中小血管、微血管[21]。而胰岛是由高度血管化的内分泌细胞群所组成，密集的毛细血管网络包围并穿透每个胰岛，使葡萄糖传感和胰岛素分泌进入外周循环，由于这种高水平的血管网络，几乎所有的胰岛β细胞都与毛细血管接触，胰岛内微血管的病变可导致胰岛β细胞的功能障碍[22]。研究表明，异常的胰岛血管床与高血糖症引起的血管缺陷相结合，可导致胰岛功能障碍和胰岛β细胞死亡[23]。毛细血管网络是否畅通也将影响到胰岛β细胞的异质性，LauJoey等将测量胰岛血流量的荧光微球注入升主动脉，然后分离含微球和不含微球的胰岛，血液灌注最大的5%的胰岛用于研究，研究发现血液灌流最多的胰岛具有更高的胰岛β细胞增殖速率、优越的胰岛β细胞功能以及与其他胰岛明显不同的基因表达[24]。可见络脉病变会导致胰岛β细胞异质性的改变，进而介导糖尿病的发生发展。

基于营卫失和的糖尿病治疗思路

1 脾肾双补，以振营卫

营卫生化于中焦，经由肾的充盈、肺的宣发、肝的疏泄，从而布达五脏六腑。正如《灵枢·五味》云：“谷始入于胃，其精微者，先出于胃之两焦，以溉五脏，别出两行，营卫之道”。《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，脾胃是营卫生化的场所。然正如《景岳全书·命门余义》曰：“命门为元气之根，为水火之宅。五脏之阴气，非此不能滋。五脏之阳气，非此不能发”，由于肾为五脏六腑之大主，元气之根，营卫二气的旺盛离不开肾气的充盈。《灵枢·营卫生会》也明确指出“卫出于下焦”，可见营卫二气与脾肾关系密切。糖尿病作为慢性消耗性疾病，营卫衰少是其必然过程，故需培补脾肾以滋化源。治中焦可选用黄芪、山药、葛根，培中气而振营卫，治下焦者可选用黄精、生地、枸杞，以助肾气充盈。脾肾双补，则营卫生化有源，胰岛β细胞得养，有助于胰岛功能的恢复。

2 调节气机，通达营卫

生理状态下，营卫二气阴阳相贯，如环无端。“逆其气则病，从其气则愈”。营卫失和则会导致疾病的发生，其治疗关键是疏其气血，令其条达，以致和平。湿盛可用平胃散，苍术、厚朴、陈皮燥脾湿，动湿郁。“治之以兰，除陈气也”，加藿香、佩兰芳香宣化，又有预防化热之功。内热明显，则黄连、黄芩、焦栀子泻三焦之火，现代药理学实验亦表明黄连有保护胰岛功能，降血糖之功[18]。加桑叶、竹茹、丝瓜络，旨在透热又兼养阴，轻宣灵动，鼓舞胃气。瘀血则用丹参、当归、红花，养血活血、兼通络脉，改善胰岛微循环[25]。在祛除扰动营卫的病理产物的同时，尤为重要的是选用柴胡、白芍、枳壳，取四逆散之意，疏达肝气，调理气机，协调气血，推陈致新。或单用一法，或兼用数法，配合脾肾双补，则营卫调和，从而较全面改善胰岛微环境，对干预糖尿病的发生发展具有积极意义。