重复磁刺激治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的研究进展

蒋金金，宋 娜(综述)，胡文清，马 琪(审校)

(河北医科大学第三医院康复医学科，河北 石家庄 050051)

神经源性膀胱是脊髓损伤患者常见的并发症，结合尿动力学检查和临床表现主要分为逼尿肌过度活动(detrusor overactivity，DO)、逼尿肌括约肌协同失调(detrusor-sphincter dyssnergia，DSD)、逼尿肌反射减退或无反射(detrusorhyporeflexia/areflexia，DH/DA)三种类型[1]，其导致的上尿路感染、肾功能衰竭等是患者死亡的主要原因[2]。膀胱功能是脊髓损伤患者急需恢复的功能之一[3]，尽管目前保守治疗方法有很多，如导尿治疗、手法辅助、盆底训练、药物治疗、肉毒毒素注射、针灸和电针治疗、电刺激等[4]，但效果均存在局限性。随着重复磁刺激(repetitive magnetic stimulation，rMS)在恢复神经系统功能方面的深入研究，发现rMS能有效缓解神经源性膀胱的症状。现将综述近年来应用rMS治疗脊髓损伤后各类神经源性膀胱的改善情况。

1 rMS的生理机制及治疗部位

1.1概述 rMS利用时变电流产生的时变脉冲磁场，可以无衰减通过骨骼、脂肪和皮肤等高阻抗结构且无痛无创[5]，在作用部位形成感应电流，引起神经元极化，产生动作电位[6]。rMS在每个刺激周期内发出连续重复的脉冲刺激，具有累积效应，治疗作用维持时间长[7]。随着使用次数增加，改善效果更加明显，在临床上广泛使用[8]。rMS是重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的延伸，随着rTMS的发展，其刺激频率和磁场聚焦度更高、定位更准确、刺激部位更深、适用范围更广，既可以刺激中枢神经，又可以刺激周围神经。一般来讲，高频率刺激(≥5 Hz)增强神经组织的兴奋性，低频率刺激(≤1 Hz)降低神经组织的兴奋性[9]。

1.2rMS的生理机制 rMS通过诱导突触可塑性、释放神经递质、改变代谢及基因表达等方式，调节皮层脊髓束的兴奋性，促进失神经区域的轴突再生，使之延伸至相应的靶细胞，与其形成新的突触联系，重建神经回路，恢复对靶细胞的神经支配[10]。rMS可诱导突触产生长时程增强(long term potentiation, LTP)或长时程抑制(long term depression, LTD)效应，从而加强神经传导，改善相应功能。rMS诱导的兴奋性突触后可塑性是一种Ca2+依赖过程，协同激活电压门控钠通道、L型电压门控钙通道、N-甲基-D-天冬氨酸受体，可增加突触传递，诱导突触LTP，使突触发生长期结构和功能变化[11]。rMS促进脑源性神经营养因子分泌，可增加突触可塑性的敏感性，有助于神经元的存活、分化和轴突生长[12]。另外，rMS刺激后脊髓损伤区生长相关蛋白43和5-羟色胺表达增多，使损伤轴突末端代谢旺盛，形成新的突触连接，重新激活中枢模式发生器(central pattern generator，CPG)，促进神经系统重塑，使脊髓神经元回路重组，加快功能恢复[13]。

rMS可以促进神经干细胞增殖、分化、迁徙，并抑制细胞凋亡[14]。rMS通过减少受损组织炎症和纤维化，阻止形成瘢痕，促进脊髓源性干细胞增殖并增加细胞活力，促进髄鞘再生成，增加神经元存活和轴突再生，恢复受损的感觉运动功能[12,15]。rMS可以减少损伤脊髓节段C-fos基因、基质金属蛋白酶9/2 mRNA和蛋白的表达，促进巢蛋白表达，改善神经再生的微环境，减少神经元凋亡，对损伤脊髓有保护和修复作用，有利于神经纤维再生长[16-17]。

1.3治疗部位的选择 正常尿液的储存和排空是一种复杂的神经调控行为，依赖于完整的神经支配，包括脑、脊髓及周围神经共同调节。目前临床上rMS治疗脊髓损伤后神经源性膀胱常用的作用部位有骶神经根、盆底会阴部、耻骨上膀胱区等，其中以刺激骶神经根较多见[8,18-19]。当线圈作用于骶神经根时，刺激S2-S4神经根孔，以S3神经根孔多见(约在骶骨上缘和尾骨连线的中点向左右各旁开一指)，有效刺激以看见双侧足趾运动，或患者有明显肛门收缩感为准。最新研究表明，脊髓、骨盆区域相对应的皮层区域也可作为刺激部位。当线圈作用于脊髓时，刺激排尿中枢所在的节段[20]，交感神经低级中枢位于胸腰段(T11～L2)，副交感神经和躯体神经低级中枢位于骶段(S2～S4)。Yani等[21]发现rTMS刺激大脑辅助运动区时，可以调节盆底肌的收缩。Yao等[22]的研究表明初级运动皮层(primary motor cortex，M1)第五层(L5)的一部分神经元可以调节脑桥排尿中枢。当线圈作用于运动皮层时，刺激双侧大脑辅助运动区或M1区，有效刺激以看见对侧拇短展肌或胫前肌收缩为准。

rMS主要通过调节支配膀胱和尿道神经的兴奋性和抑制性，促进神经回路的长期增强或抑制，重建脊髓运动和感觉神经元之间的纤维连接，诱导肌肉收缩或放松，促进神经源性膀胱的恢复[23]。

2 rMS对DO的疗效分析

2.1概述 DO是指在膀胱充盈期时逼尿肌出现不自主收缩，表现为尿急、尿频或急迫性尿失禁[19]。主要刺激部位为骶神经根和盆底会阴部，且多采用10～20 Hz作为治疗频率。

2.2骶神经根 骶神经根高频刺激通过降低传入C纤维的敏感性抑制副交感神经对膀胱的输出，抑制膀胱收缩，减少逼尿肌过度活动。当刺激强度足以引起脊髓的运动感觉输入时，rMS可以激活排尿反射中枢，同时调节皮质-肛门通路的兴奋性，驱动大脑皮层代偿性变化，减轻尿失禁症状[24]。宋志明等[19]对40例脊髓损伤引起的DO患者进行频率为15 Hz，每周5次，每次30 min的骶神经根rMS治疗，治疗8周后发现膀胱容量增加，平均每天排尿次数从17.54次减少到9.44次，生活质量明显改善，但长期疗效有待进一步验证。Khedr等[24]用15 Hz重复性腰骶神经根磁刺激治疗继发于腰骶丛病变的15例DO患者2周，其中有6例患者白天可以完全控制排尿，5例患者晚上完全控制排尿，治疗结束后症状改善持续1个月。在脊髓损伤后DO治疗的对比研究中，骶神经根脉冲电磁刺激(15 Hz)与经皮电刺激(10 Hz)相比，两者均能改善患者的膀胱功能，但磁刺激后最大膀胱容量、第一次逼尿肌无抑制收缩时膀胱平均体积、最大尿流率的增加更显著[5]；S3神经根rMS(15 Hz)与盆底肌电刺激(10 Hz)相比，前者对最大膀胱测压容量、最大逼尿肌压、最大尿道闭合压、漏尿次数的改善程度明显优于后者[8]。对比研究表明，rMS的治疗效果更好。

2.3盆底会阴部 除刺激骶神经根外，rMS还可通过刺激盆底会阴部直接兴奋阴部神经，增加盆底肌和尿道外括约肌的收缩，降低排尿频率，同时通过脊髓神经反射，抑制副交感神经，降低逼尿肌收缩力。Yamanishi等[25]以151例DO引起的急迫性尿失禁患者为研究对象，进行随机对照研究。试验组采用扶手椅式磁刺激器，对患者进行10 Hz，每周2次，每次25 min的盆底刺激，治疗6周后患者平均尿急、尿失禁次数显著减少、平均排尿量增加。另外，在Vadalà等[26]关于20例rMS治疗尿失禁患者的回顾性研究中，患者接受固定磁刺激会阴部，频率为10 Hz和35 Hz分别刺激10 min，每周2次，连续3周，尿动力学检查结果显示患者最大尿道闭合压、尿道功能长度和压力传递率以及膀胱容量均较基线值显著增加，排尿次数明显减少，且效果持续3周。

rMS治疗脊髓损伤后DO的研究很多，但效果不一，需要更严谨的实验设计来验证临床效果。

3 rMS对DSD的疗效分析

3.1概述 DSD是指逼尿肌收缩时，尿道外括约肌出现间歇性或持续性不自主收缩，常并发于DO，表现为排尿困难或尿潴留[27]。MS治疗DO的研究证明高频刺激能够增强尿道括约肌收缩力，则低频刺激(≤1 Hz)可抑制尿道括约肌的活动，降低其张力，改善逼尿肌括约肌之间的协调性[28]。故可用低频rMS治疗DSD，缓解相应症状，临床上以刺激脊髓多见。

3.2脊髓胸腰段 脊髓磁刺激可以恢复并且协调激活脊髓排尿回路自主控制，同时促进腰骶脊髓内的中枢模式生成回路，消除原动肌和拮抗肌的共同收缩，协调逼尿肌收缩和括约肌放松，恢复排尿的自主控制[29]。排尿时尿道压力低于膀胱压力，能够促进DSD患者自主排尿。研究表明，对脊髓损伤患者的胸髓(T11)进行频率为1 Hz的非侵入性经皮电刺激可以改善逼尿肌括约肌之间的协调性，尿道压力明显下降，从而提高排尿效率，增加尿流速，减少膀胱残余尿；刺激频率调整为30 Hz时，逼尿肌过度活动显著减少，膀胱容量增加，排尿过程中逼尿肌和括约肌协调性也有所改善[20]。Niu等[29]对5例脊髓损伤后导致DSD的患者进行频率为1 Hz，每周1次，共16周的经皮脊髓rMS治疗后发现效果显著，所有受试者都实现了自主排尿，间歇导尿次数从每天的6.6次减少到2.4次。

4 rMS对DH/DA的疗效分析

4.1概述 DH/DA是指逼尿肌出现收缩不全或无收缩，即逼尿肌无力。当伴或不伴有尿道外括约肌有残余张力不能自主放松时，表现为尿潴留；当尿道括约肌处于活动不足或失神经状态时，尿道阻力消失，表现为压力性尿失禁[1]。临床上多采用较高频率rMS治疗此类神经源性膀胱。

4.2骶神经根 骶神经根rMS可以同时诱发逼尿肌和盆底肌收缩，逼尿肌压力适度增加可以克服括约肌收缩产生的阻力，从而利于产生尿流；当刺激停止时，尿道横纹括约肌会立即松弛，而逼尿肌仍具明显张力，膀胱和尿道的压力差使尿液排出[30]。rMS骶神经根激发逼尿肌收缩，是由于脊髓排尿反射通路的延迟激活，兴奋副交感神经，诱发排尿[30]。骶神经根刺激也可激活外周传入神经纤维增强脊髓的感觉输入，增强下行皮质脊髓束的兴奋性，进一步诱发逼尿肌收缩[23]。Rodic等[18]研究显示只有在刺激持续时间大于1s、频率大于30 Hz、膀胱容量大于200 mL的条件下诱发膀胱收缩的概率较高，且膀胱压力只有在反复刺激后才会明显增高。王梦婷等[31]采用骶神经根刺激治疗脊髓损伤后逼尿肌无力患者，刺激频率为15 Hz，2次/d，每周5 d，治疗4周后，磁刺激组患者的最大逼尿肌压力在膀胱容量为0 mL时，治疗前后无明显变化，但在膀胱容量为100 mL、200 mL、300 mL时治疗后较治疗前显著增高。说明逼尿肌收缩可能与刺激参数、膀胱容量有关。

表现为压力性尿失禁时，可以通过较高频率的骶神经根rMS兴奋阴部神经和盆底神经，促进尿道外括约肌和盆底肌收缩来缓解症状[32]。

4.3皮层 高频率rMS刺激初级运动皮层可以激活脑桥排尿中枢，增强逼尿肌活动，促进膀胱收缩，诱发自主排尿[22]。同时，重复磁刺激也可以通过刺激M1来诱导增强皮层下其他区域的神经传导，如中导水管周围灰质区、丘脑和岛叶等，使患者能感知膀胱充盈，从而可以自主控制排尿反射，保持有效的储尿和排尿状态[33]。邓皓月等[34]对脊髓损伤后逼尿肌收缩力差的神经源性膀胱者进行M1区的rMS，刺激频率为10 Hz，刺激强度为90%的静息运动阈值，刺激10 min，1次/d，5 d/周，共4周。治疗后较治疗前的单次排尿量和最大尿流率增加，最大膀胱容量、残余尿量及Qualiveen评分均减少，且膀胱顺应性降低。

特定的运动皮层区域，涉及不同的盆底肌肉运动。皮层高频rMS也可以有效促进不完全脊髓损伤患者的阴部肛门反射，改善盆底括约肌功能[35]，通过增强残余感觉输入，加强盆底肌收缩，提高控尿能力[21]，改善患者的生活质量。

5 总结与展望

rMS是一种无创、无痛、安全有效、作用部位深的治疗技术，通过调节神经可塑性，改善相应功能。如上所述，rMS不仅能够直接刺激局部区域激活神经网络连接，还可以刺激相应皮质改善排尿和储尿功能。我们可以结合尿动力学检查明确神经源性膀胱类型，选择合适的rMS刺激参数。但rMS刺激参数各异，疗效不一，需要更大的样本量、标准的试验设计、多中心研究来明确rMS治疗各种神经源性膀胱的最优刺激参数以及疗效持续时间。另外，多靶点刺激如初级运动皮层与骶神经根相继刺激，可能调节排尿中枢发放冲动至膀胱，更大程度的促进感觉运动神经回路重建从而改善膀胱功能，有待于我们进一步研究验证。