脊索瘤的发病特点及治疗进展

孟 通，魏子恒，尹华斌，程黎明，宋滇文*

1.上海交通大学附属第一人民医院骨科，上海 200080

2.同济大学附属同济医院脊柱外科，上海 200065

脊索瘤是一种相对罕见的间叶源性恶性肿瘤，发生率为0.08/10万［1-2］，占原发恶性脊柱肿瘤的20%［3］。脊索瘤好发于中老年男性，主要位于融合节段脊柱，如颅底斜坡、骶尾骨［2］。虽然脊索瘤生长相对缓慢，但其具有较强的局部侵袭性，常导致患区局部疼痛。同时，由于脊索瘤常毗邻脑干、脊髓等重要神经组织，其生长常压迫周围神经组织，导致肢体感觉运动障碍、瘫痪等并发症，严重影响患者生活质量，甚至威胁患者生命［4］。目前，外科手术是治疗脊索瘤的主要方式，但由于脊柱解剖结构的特殊性及复杂性，肿瘤切除常常无法获得阴性的解剖边界，导致脊索瘤的术后复发率较高，远期疗效不佳。为了更好地提升脊索瘤的治疗效果，近年来，肿瘤科医师们不断探索脊索瘤的发生机制，以期获得潜在的治疗靶点。另外，手术治疗方式及技术也不断提升，同时质子、重离子和靶向技术也逐步作为辅助手段应用于脊索瘤的治疗中。为了更好地解析脊索瘤的诊断和治疗进展，本文通过查阅相关文献，对脊索瘤的病因学、诊断及治疗方式进行系统性梳理总结，并重点探讨多学科综合诊治在脊索瘤治疗中的应用及其疗效，以期提升脊索瘤患者的预后。

1 病因学

脊索瘤起源于残存在椎体的胚胎脊索残留物［5］。在胚胎发育早期，脊索作为中胚层衍生的中轴结构，可分泌骨形态发生蛋白等信号因子，促进中轴骨和神经系统分化［6］。在胚胎发育晚期，脊索被挤压进入椎间盘，形成髓核［7］。但是，仍有部分脊索组织残存在椎体内，在出生后发生程序性凋亡［8］。一旦凋亡受阻，这些脊索残存组织形成良性脊索瘤，并在一些肿瘤相关因子的刺激下形成脊索瘤［9］。

脊索瘤的发生与基因学、表观遗传学密切相关［10］。有文献［11］表明，脊索瘤发生与基因异常表达有关，特别是TBXT、CDKN2A、LYST、BRCA2和PI3K信号通路相关基因等，它们独立或协同调控脊索瘤的发生、发展。TBXT是重要的发育相关转录因子，编码brachyury蛋白，通过调控YAP影响脊索瘤干细胞特性和生长［12］。CDKN2A是较为常见的抑癌基因，编码p16（INK4a）蛋白，可调控细胞周期影响细胞周期蛋白依赖激酶（CDK4/6等）。CDKN2A缺失突变可导致肿瘤的形成、复发和转移［13］。表观遗传学通过DNA修饰、组蛋白修饰、非编码RNA调控等方式，在不改变基因DNA序列的情况下，改变基因功能，导致肿瘤发生。组蛋白H3K27脱甲基酶与TBXT的激活相关，抑制H3K27脱甲基酶可阻断TBXT激活，进而促进脊索瘤细胞死亡［14］。

2 影像学及组织病理学诊断

影像学方面，脊索瘤常表现为溶骨性破坏和软组织肿块。原发性脊索瘤常表现为包膜完整的肿块，压迫或包裹周围血管、神经组织［15］。X线片中脊索瘤常表现为骨皮质不连续和软组织团块影。CT中脊索瘤多表现为溶骨性破坏，夹杂骨硬化病灶，30% ～ 90%的患者可出现肿瘤内钙化灶。MRI T1加权像表现为等信号或低信号，部分钙化、囊性变和出血病灶可为低信号强度影；T2加权像表现为高信号，存在异质性区域；增强像可有不同程度的强化。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）中表现为代谢水平异质性，结合CT影像，溶骨性破坏和高代谢活性的病变提示脊索瘤可能。

但是，脊索瘤的影像学表现与软骨肉瘤有相似之处，有时难以鉴别，因此，笔者建议行穿刺活检，明确脊索瘤的组织病理类型，同时使用美蓝或缝线标记穿刺位置，在手术时一并切除穿刺部位［16］。组织病理学方面，T-box家族转录因子brachyury是脊索瘤特异性的诊断标志物，另外S-100和上皮细胞相关蛋白（角蛋白等）也有诊断提示作用［17］。脊索瘤的恶性程度常采用Ki-67评估，根据阳性细胞比例判断肿瘤恶性增殖能力。依据显微镜下的微观结构和基因组学表现，脊索瘤分为4种病理亚型，即普通型（典型）、低分化型、去分化型和软骨样脊索瘤［1］。普通型脊索瘤最常见，由类似脊索细胞的空泡状细胞组成，部分肿瘤也可表现去分化的软骨样外观。低分化型脊索瘤是一种新的亚型，比普通型脊索瘤更具侵袭性，表现为INI-1基因缺失，在儿童和青年患者的颅底脊索瘤中较为常见［18］。去分化型脊索瘤极具侵袭性，生长非常迅速，更易发生转移；该亚型也可存在INI-1基因缺失，需根据病理分化程度与低分化型脊索瘤鉴别；该类型仅占脊索瘤患者的5%，多发生于儿童。软骨样脊索瘤内部含大量去分化软骨细胞，镜下微观图像和免疫组化染色（S-100、角蛋白等）与软骨肉瘤类似，需通过brachyury进行鉴别［19］。对脊索瘤病理亚型的鉴定有助于评估患者预后，制订个体化的治疗方案。

3 治疗

3.1 手术治疗

脊索瘤对放化疗不敏感，外科手术是主要的治疗方式［20］。手术治疗的目的是尽可能彻底切除肿瘤，减少甚至杜绝肿瘤复发和转移。随着肿瘤整块切除方式的提出，越来越多的外科医师选择该种方式对脊索瘤进行治疗［4］。肿瘤整块切除术可显著降低脊索瘤的局部复发率，延长患者总体生存期［21］。近期，本研究组开展的脊索瘤多中心研究并纳入头颅脊索瘤病例，进一步验证了肿瘤整块切除术在脊索瘤治疗中的重要性［4，22］及独特优势［23］。

肿瘤整块切除术包括整块移除整个椎体及脊柱后部结构，要求手术切除肿瘤组织边界外包裹正常组织。通过规范手术适应证，提升手术技巧，降低并发症发生率，该术式已被认为是治疗原发性恶性脊柱肿瘤和寡转移的脊柱转移瘤的首选方式［24］。为更好地完成肿瘤整块切除，术前应重点考虑以下几点。①合理选择肿瘤切除入路、充分暴露肿瘤组织利于肿瘤整块切除；②切实有效的内固定利于脊柱稳定性重建；③充足的软组织覆盖利于切口愈合。任何一个环节的误差都可能导致神经、血管损伤，肿瘤外壁的破损及术后切口感染、切口愈合不良等并发症。另外，从患者角度还需考量患者的一般身体状况、症状持续时间以预判手术疗效和相关并发症的发生。

大多数脊柱肿瘤发生于胸腰椎，因此，肿瘤整块切除术最早被应用于胸腰椎肿瘤的治疗中。通过后路或前后联合入路，分块移除未受肿瘤侵及的正常部位，整块切除脊柱肿瘤，重建脊柱前柱和后柱结构［25］。鉴于脊索瘤好发于头尾两端，探讨骶尾部、颅底斜坡肿瘤的切除方式尤为重要。骶骨肿瘤切除主要分为低位骶骨（S3及以下）、中位骶骨（S2，3）、高位骶骨（S1，2）和全骶骨切除术。低位骶骨和中位骶骨切除术截骨平面低于骶髂关节，无须内固定重建。高位骶骨切除术，若骶髂关节和韧带得以保留，移除S1中段以下无需内固定重建。全骶骨切除术后需行腰椎-骨盆固定，为确保生物力学稳定性，须行植骨融合术，使腰（骶）髂获得骨性融合［23］。神经功能是骶骨肿瘤切除术另一个评估要点：①若可保留双侧S3神经根，二便功能常可保留；②若保留双侧S2和单侧S3神经根，部分患者可出现二便功能障碍（急性尿潴留、二便失禁或性功能障碍）；③若仅保留双侧S2神经根，将导致二便功能障碍，但约40%的患者可逐步恢复；④若仅保留S1神经根，虽然下肢运动功能得以保留，但二便功能将出现不可逆损伤；⑤若切除S1神经根，下肢运动功能将受到影响［26］。

脊索瘤也常发生于颅底斜坡，毗邻重要神经、血管组织，对于已突破骨结构等固有间室的脊索瘤，其已侵及周围组织，并不适合行肿瘤整块切除术。大多数颅底脊索瘤常无法完成肿瘤整块切除，接近完整的囊内分块切除是较为合适的治疗手段［27］。对于没有条件行肿瘤整块切除的患者，若已出现严重并发症，如神经功能恶化、脊柱严重不稳等，应尽可能完成肿瘤分块完整切除，最大程度地缓解临床症状，降低术后局部复发率。建议术前根据Weinstein-Boriani-Biagini分期（WBB分期）［24］、Tomita分级［25］、Enneking分期［28］，选择合适的手术方式。根据肿瘤部位，可采用不同的手术入路，包括经蝶窦入路、经鼻入路、经咽后入路和经口入路等，同时也可在内窥镜下完成微创手术［29］。有时为了尽快解除神经压迫、挽救神经功能，不完整的肿瘤切除在所难免，对于这些患者，建议术后行质子或重离子治疗，以降低肿瘤的术后复发［30］。

3.2 放射治疗

对于无法完成肿瘤整块切除术的患者，术前或术后的辅助治疗尤为重要［31］。传统放疗在脊索瘤中的应用存在较大争议，有观点认为，其单独应用或联合肿瘤分块切除对延长患者生存期无明显帮助［32］。为更好地提升放疗效果，新的放疗策略被逐步提出，但由于脊索瘤的放疗获益剂量（≥70 Gy）高于脊髓等神经组织的损伤剂量，因此，这些策略在脊索瘤的治疗中收效甚微［33］。

随着高能粒子（质子、碳离子）的引入，新型放疗可提升靶向部位放射剂量并降低周围组织损伤，从而提升治疗效果。质子治疗可在增加肿瘤放射剂量的同时最小化风险器官的损伤［34］。一项包括脊索瘤、软骨肉瘤等罕见肿瘤在内的临床研究［35］表明，质子治疗对原发肿瘤的5年局部控制率达94%，对于原发和复发肿瘤的总控制率达81%，因质子治疗导致的3 ～ 4级并发症发生率为12%。另一项质子治疗在脊索瘤中应用的前瞻性研究［34］表明，3年局部控制率和无进展生存率分别为86%和81%，15%患者出现3级并发症。因此，质子治疗用于脊索瘤治疗可获得理想的收益风险比。

相比于普通光子治疗，重离子治疗除了物理学优势外，也具有较高的生物学效率，可降低肿瘤区域的氧增强率。在多项脊索瘤研究中，碳离子治疗表现出较好的临床效果，也被认为是进展期脊索瘤较好的治疗选择［36］。

目前质子治疗、碳离子治疗均是脊索瘤辅助治疗的主要选择，其短期临床疗效优异［37］，但是中远期疗效仍需进一步证实。另外，对于体积较大的脊索瘤，质子和碳离子治疗往往不能获得理想的预后，对于这类患者，可先行外科手术切除，再行质子或碳离子治疗，提高临床疗效［38］。对于未完整切除的脊索瘤或低分化、去分化型脊索瘤，应选择术后质子治疗或碳离子治疗，以降低脊索瘤的复发率。

3.3 靶向治疗

随着脊索瘤研究的不断深入，越来越多的潜在靶点被发现，为脊索瘤的靶向治疗创造了更多可能［20］。针对不同靶点，不同小分子抑制剂在脊索瘤治疗中被筛选、应用。作为脊索瘤治疗中最常被报道的转录因子，靶向TBXT的抑制剂筛选在脊索瘤细胞和动物模型中得以实现。CDK7/12/13抑制剂可通过阻断TBXT蛋白brachyury抑制脊索瘤生长［39］。

目前，靶向治疗仅作为晚期脊索瘤的辅助治疗选择。Choi标准［40］和实体瘤疗效评价标准（RECIST）［41］是目前常用的评价脊索瘤靶向治疗效果的方法。Choi标准根据影像学中肿瘤体积和密度的改变，把部分缓解定义为肿瘤体积减少超过10%或肿瘤密度（对比增强程度）降低超过15%。RECIST标准的部分缓解定义为肿瘤体积缩小大于20%，比Choi标准更为严格。临床、影像学或肿瘤代谢情况也可用于评估靶向治疗效果，比如临床症状是否缓解、影像学是否表现为肿瘤液化坏死、MRI对比度是否降低、PET-CT中肿瘤的最大标准摄取值是否下降等。

伊马替尼是治疗脊索瘤最常用的靶向药物，对于血小板衍生生长因子受体阳性的脊索瘤患者可避免肿瘤的快速进展，其主要并发症包括水肿、贫血、无力等全身或血液系统症状［42］。若伊马替尼治疗抵抗，可考虑表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼等进行替代治疗［43］。另外，吉非替尼和西妥昔单抗的联合应用也有较好的临床效果［44］。由于胰岛素样生长因子通路与脊索瘤发生密切相关，在脊索瘤样本中也呈高表达［45］，因此林西替尼与埃罗替尼联合应用可控制脊索瘤进展［46-47］。

血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）在脊索瘤中表达较高，与血管生成密切相关。虽然VEGFR抑制剂常导致较为严重的不良反应，但索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等单药在脊索瘤治疗中均取得不错的效果。另一方面，mTOR通路抑制剂西罗莫司、依维莫司也可与伊马替尼联合，并取得较好的临床效果［48］。目前，进展期或复发性脊索瘤患者应根据基因突变情况和免疫组化结果确定可选择的靶向治疗方案。可首选酪氨酸激酶抑制剂的单药治疗，若出现药物抵抗，可新增一种酪氨酸激酶抑制剂或应用mTOR通路抑制剂。

T-box家族转录因子brachyury是脊索瘤最常见的诊断标志物。在体外试验中，一种编码brachyury的重组酵母疫苗（GI-6301）可激活人的T细胞，而GI-6301的Ⅱ期临床试验可使70%的受试脊索瘤患者获益［49］。目前，GI-6301结合放疗的Ⅱ期临床试验已在美国境内开展（NCT02383498）；针对brachyury的改良版安卡拉痘苗、鸡痘疫苗的Ⅰ期临床试验也正在招募包括脊索瘤在内的实体肿瘤患者（NCT03349983）。

3 结语和展望

脊索瘤是一种相对罕见的间叶细胞源性恶性肿瘤，好发于融合节段脊柱（颅底斜坡和骶骨）。脊索瘤起源于残存在椎体中的胚胎期脊索残留物，TBXT、CDKN2A、LYST等基因的异常表达与脊索瘤发生密切相关。目前，手术是治疗脊索瘤最主要的方式，整块切除术可显著降低肿瘤的局部复发，提升患者总体生存期。质子和重离子治疗可作为脊索瘤的辅助治疗方案，有助于改善患者预后。对于晚期脊索瘤，可选用伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂、依维莫司等mTOR通路抑制剂治疗。另外，brachyury疫苗也有望为脊索瘤患者提供新的治疗选择。目前针对脊索瘤的研究样本量较少，且多为回顾性研究，因此，循证医学证据等级较低，目前亟需开展前瞻性、多中心、大样本的临床研究，以优化脊索瘤的治疗策略，提升脊索瘤患者预后。