慢性术后疼痛防治研究进展

齐庆岭， 贾易臻， 刘爱峰

慢性术后疼痛(chronic post-surgical pain, CPSP）是指手术后发生或术后强度增加的慢性疼痛，国际疼痛医学会（International Association for the Study of Pain, IASP）将其定义为：由手术引起的，在术区或邻近术区发生的持续时间超过3个月的疼痛[1]。随着全球外科手术量的激增，CPSP的发生也持续增加。有临床回顾性研究发现，开胸术后CPSP的发生率高达56%[2]。一项多中心、前瞻性的研究观察也发现，在术后12个月时，中度至重度CPSP的发生率为11.8%，且患者功能损伤程度随CPSP严重程度的增加而增加。目前医学界对CPSP的认识仍不完善，缺乏完整系统的CPSP防治体系。本文从危险因素控制、围手术期用药和针刺治疗3个角度就目前关于CPSP的防治现状进行综述。

1 CPSP的危险因素控制

CPSP的形成受多种因素影响，如患者个人情况、心理状态、术式选择、术中用药、术后急性疼痛等可能是导致CPSP的主要危险因素[3]。因此及时识别危险因素并加以防控对改善CPSP有重要意义。

1.1 完善术前访视 CPSP的发生与患者年龄、性别、基因和术前疼痛等个人情况有关。性别和年龄是CPSP的独立危险因素，在女性和50岁以上人群中发生CPSP的概率更高，且其中亚洲人发病风险更高，提示遗传因素可能是另一项CPSP的危险因素[4]。目前已发现儿茶酚-o-甲基转移酶(COMT)、脑源性神经营养因子(BDNF)、电压门控通道α亚基11(SCN11A)和m-阿片受体(OPRM1)基因的变异与术后疼痛相关[5]。因此术前充分了解患者年龄、性别、人种甚至基因等情况对CPSP的预防有重大意义。

患者术前疼痛状态会延长术后疼痛的恢复时间，甚至术前疼痛程度比术式选择对CPSP的影响更大。除了长期疼痛形成的疼痛敏化，过量阿片类镇痛药物的使用可能也是其导致CPSP的另一原因，这可能与阿片类药物导致的痛阈降低和痛觉过敏有关[6]。因此使用非阿片类镇痛药物进行超前镇痛对减少CPSP的发生很有帮助。

1.2 及时心理疏导 疼痛的产生不仅是伤害性刺激传递到中枢神经系统的结果，还受到情绪、记忆、期望和社会环境的影响。对疼痛的恐惧会使患者过度回避诱发疼痛的活动，造成废用或残疾等不良结局，而过度紧张等情绪也可能诱导疼痛敏化的发生，进一步导致慢性疼痛。Rice等[7]的前瞻性研究也发现，焦虑和预期疼痛是全膝关节置换患者术后持续疼痛的潜在危险因素。因此对患者进行充分的术前心理疏导，提升其对疼痛的认知，消除对疼痛的恐惧心理，缓解术前焦虑情绪对预防CPSP具有重要意义。

1.3 合理选择术式 手术过程中对周围神经损伤是导致CPSP的直接原因，Wang等[8]的荟萃研究发现，乳腺癌切除术后超过一半会出现持续性术后疼痛，1/4的人群会出现中重度持续性术后疼痛，其中术中腋窝淋巴结清扫导致的神经损伤是产生术后疼痛的主要原因。因此，合理选择手术方式，避免术中对神经的过度损伤是预防CPSP的根本途径。Richebe等[9]认为乳房切除术中保留肋间神经，开胸术中采用微创技术保护神经，以及更精确地分离腹股沟区以避免神经损伤这三种手术选择很可能会改变手术患者出现CPSP的不良结局。

1.4 规范术中用药 临床研究发现，手术期间应用阿片类镇痛药物可能激活NMDA受体和（或）胶质细胞，使疼痛评分升高，进而增加阿片类药物的使用量，导致更高的术后急性痛觉敏化[10]。有研究还表明术中高剂量阿片类药物使用与慢性术后疼痛相关，术中瑞芬太尼的使用与术后急性或慢性疼痛相关，瑞芬太尼与麻醉剂联合使用可能会使患者产生术后痛觉敏化；对经历过心脏手术的患者来说，术中瑞芬太尼的使用还会增加其术后3个月内的胸痛发生率[11-12]。因此，制定完善的术中镇痛计划，尽量减少阿片类镇痛药物的使用对CPSP的防治具有积极作用。

1.5 防治术后急性疼痛 急性疼痛是一种普遍存在的手术后症状，绝大多数是可控的，并可以在一周内解决。但对于部分患者，当急性术后疼痛持续超过通常的组织愈合时间时，会过渡到慢性疼痛状态。近期已有学者开发出系统的CPSP术前风险预测模型，分别从手术过程、年龄、生理、心理、术区和非术区术前疼痛6个角度对患者进行了全面CPSP风险评估，准确预测了约70%患者的CPSP风险[13]。这为CPSP的术前预防提供了新的思路和手段。

2 CPSP药物及麻醉治疗

2.1 药物治疗

2.1.1 抗惊厥药 抗惊厥药物如加巴喷丁和普瑞巴林等，目前被广泛用于治疗神经病理性疼痛，可降低疼痛评分和减少阿片类药物的使用。此类药物属于GABA类似物，通过与突触前电压门控钙通道α2δ亚基结合，抑制钙内流并减弱伤害性通路中的谷氨酸释放，从而减少疼痛传递和中枢敏化。在关于围手术期使用普瑞巴林预防CPSP的荟萃研究发现，对接受开胸手术的病人，围手术期普瑞巴林的干预可使术后三个月的疼痛评分平均下降1.6分，术后神经性疼痛发生率下降80%[14]。

但也有学者对此提出质疑，最近的一项荟萃分析发现，加巴喷丁在缓解术后3个月或6个月疼痛的效果与安慰剂没有明显区别[15]。Michael等[16]的荟萃分析结果也发现无论是使用加巴喷丁还是普瑞巴林，围手术期使用抗惊厥药物在术后急性、亚急性和慢性疼痛方面均未观察到临床显著差异。

目前对于抗惊厥药物在CPSP防治中的作用仍缺乏统一结论，尤其是考虑到部分患者在用药过程中会出现过度镇静、头晕和视力障碍等不良反应，多数临床医师不将此类药物作为CPSP防治的首选，因此，在临床应用中应仔细评估患者病情，谨慎使用此类药物。

2.1.2 右美托咪定 右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，通过调节位于中枢神经系统和脊髓的脑源性神经营养因子(BDNF)来发挥镇痛作用。动物研究表明，右美托咪定可以明显提高骨折大鼠模型的痛阈，降低其对疼痛的敏感性，并可联合其他镇痛药物达到改善术后疼痛的作用[17]。

2.1.3 氯胺酮 氯胺酮是一种非竞争性N -甲基- D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体拮抗剂，常被用作全麻和短效镇痛药。NMDA受体在激活和敏化脊髓背角的疼痛神经元中起着关键作用，其变化可能使传递疼痛的神经元出现持续过度兴奋，促进慢性疼痛。在损伤时给予氯胺酮，可通过阻断NMDA通路来减轻疼痛。一项关于乳腺癌切除术的临床前瞻性研究发现，术中小剂量氯胺酮干预可以显著降低术后3个月内持续性术后疼痛的发生率[18]。一项近期的随机对照研究也发现，对接受脊柱融合手术的慢性腰痛患者进行围手术期氯胺酮干预，术后一年阿片类药物的使用量可减少[19]。说明术中氯胺酮干预可对术后持续性疼痛有改善作用。此外，氯胺酮与其他药物联合应用也可在减少不良反应的基础上，增强术后镇痛作用。

2.1.4 利多卡因 利多卡因常用于局部麻醉和镇痛。荟萃分析发现，在乳腺手术中给予利多卡因静脉注射虽然并没有改变急性疼痛评分，但显著减少了术后早期止痛剂的消耗，并轻微降低了术后持续疼痛的发生率[20]。

2.2 区域麻醉和局部麻醉 区域麻醉可能通过不同的机制降低术后持续性疼痛的发生。持续的神经阻滞可以阻断外周伤害和炎症向中枢神经系统的传输，而且局部麻醉剂还可能通过限制神经元炎症和神经胶质细胞的激活从而抑制术后慢性疼痛。前瞻性随机试验比较了开放性肾切除术患者连续手术部位镇痛、硬膜外镇痛和患者自控吗啡镇痛，结果表明持续浸润0.2%罗哌卡因可显著降低术后3个月的残余疼痛程度，并优化生活质量参数[21]。

2.3 多模式镇痛 多模式镇痛（multimodal analgesia，MMD）是为加速患者术后康复所提出的复合镇痛方案，强调利用两种以上药物和方法，实现强化镇痛，降低副作用，促进康复的目的。通过合理的镇痛方案选择，可有效降低CPSP的发生率。

多模式药物联合镇痛是最常见的MMD方案，多应用于开胸术、关节置换术、腹腔手术等易造成术后急性疼痛的手术类型。其用药原则强调：药物镇痛机制不同，作用位点不同，但镇痛作用互相促进；药物的副作用或不良反应不增加或减轻；相同种类镇痛药物不同时使用。通过多种不同作用机制和位点的药物联合使用，大大降低了单一药物的不良反应和术后并发症，并显著提高了镇痛效果。如对大肠癌根治性切除术后患者进行羟考酮联合氟比洛芬酯自控静脉镇痛，可有效减轻疼痛强度，扭转术后免疫抑制状态[22]。

3 CPSP针刺治疗

针刺是传统中医的治疗手段，在慢性疼痛治疗中具有确切的疗效。研究发现，针刺治疗可以有效缓解机体的周围及中枢敏化程度从而改善疼痛症状。

CPSP的主要原因之一为周围神经的术中损伤，多种免疫细胞聚集在损伤的周围神经末端，分泌大量炎性介质及趋化因子，导致神经在炎性环境中出现痛觉过敏和超敏现象。而针刺可通过干预多种信号通路抑制免疫细胞释放组胺、5-羟色胺等炎性介质，从而阻遏周围神经的痛觉敏化。如电针可以通过抑制Toll样受体 2（TLR2）的信号传导，使肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6等炎性细胞因子的表达下调，抑制炎性疼痛的产生[23]。CPSP的另一个主要原因为中枢敏化，周围神经损伤出现的超敏反应会将大量的异常兴奋的电活动传导至脊髓背角神经元，其使突触后去极化电位增强，激活脊髓 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，导致神经元的敏化。闫丽萍等[24]对坐骨神经损伤大鼠进行电针刺激后发现，电针可通过下调病理状态下脊髓cAMP-PKA-CREB通路达到镇痛作用。目前尚无临床研究直接证明针刺干预可降低CPSP的发生率，但作为一种安全高效的镇痛手段，笔者对于针刺在CPSP防治中的积极作用乐见其成。今后可能需要进行更多相关方面的临床探索。

4 结语

CPSP是一种由生物-心理因素共同引发的疾病，随着外科手术量的日渐增多，CPSP的发生给患者和社会造成了巨大的痛苦和经济负担。但由于目前对CPSP认识尚不完善，部分医师还未对该病引起足够的重视，使临床难以建立系统的CPSP防治体系。Montes等[13]提出的术前风险预测模型为CPSP的预防提供了很好的思路，在生物-心理模式下探索CPSP围手术期复合防治体系可能成为我们今后工作的方向。