阻塞性睡眠呼吸暂停与心房颤动关系的研究进展与临床实践

赵伊雪 马靖

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常之一，治疗困难，容易复发。影响AF发生、发展和复发的因素一直是关注焦点，去除可干预的危险因素将有利于AF的控制。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是最常见的睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB），其特征是在睡眠期间反复气道塌陷引起呼吸暂停和（或）低通气，导致间歇低氧伴高碳酸血症等一系列病理生理改变，与全身多系统功能受损和多种常见慢性病关系密切［1］。在过去数十年中，越来越多的证据表明OSA与AF发生和发展关系密切［2-3］。本综述将从病理生理机制及临床研究角度阐述OSA与AF的关系，并重点关注AF合并OSA时的诊断、治疗和管理。

1 OSA和AF的流行病学联系

AF患者中OSA的患病率为21%～74%［4］。OSA患者中AF的患病率约为4.8%［5］。OSA 和AF有许多共同的危险因素，例如高龄、肥胖、吸烟和高血压病等，这些因素增加心血管风险［6］，促进AF发生、发展［7］。因此，目前认为AF和OSA经常共同存在，互相影响。

2 OSA引起AF的病理生理机制

OSA引起AF的病理生理学根源是睡眠中阻塞性呼吸事件造成胸内压剧烈波动和间歇低氧伴高碳酸血症。这些事件本身可引起一系列急性改变，但若未经治疗、每日长期反复发生则会导致慢性效应。目前认为OSA引起AF的病理生理机制主要包括以下4个方面。

2.1 胸腔内压和血流动力学波动

OSA呼吸事件相关的胸腔内压和血流动力学波动可以促进心房重构和电生理改变，是其诱发AF的重要原因。OSA患者夜间胸腔内负压和压力剧烈波动可引起心肌拉伸和跨壁压力梯度变化，导致心房急性扩张。这种效应对薄壁心房影响更明显［8-9］。显著增加的吸气相胸腔内负压引起静脉回流增多，加重右心室前负荷；缺氧肺血管收缩增加右心室后负荷，室间隔在舒张期向左移位而影响左心室充盈，进一步增加左心房容量负荷。长期反复的胸腔压力波动使左心房重构、扩张，心肌纤维化和心房肌细胞连接蛋白改变，心房不应期缩短，局灶或广泛性传导障碍，房内传导阻滞，影响心房内传导的均一性，促进AF的发生和维持［4］。大鼠模型模拟的阻塞性呼吸事件可导致胸腔内负压增加、急性左心房扩张和AF诱导率的增加［9］，也证实了这一点。

2.2 间歇低氧伴高碳酸血症

动物实验发现，低氧血症可延长心房不应期，减慢传导并增加传导不均一性；高碳酸血症可导致心房有效不应期（atrial effective refractory period，AERP）增加，当CO2下降至正常时，AERP可迅速回到基线水平，但电传导异常延后2 h恢复，AERP和电传导恢复的时间差异可能增加心房的易损性，导致折返，促进AF发生［10］。此外，长期夜间间歇低氧还可通过引起自主神经功能紊乱和氧化应激与炎症来参与AF的发生发展。

2.3 交感神经系统活化

已知OSA患者存在自主神经功能失衡，主要表现为白天和夜间都存在交感神经兴奋性异常增高和副交感成分受损。长期交感神经过度活化可通过心房牵张、离子通道异常等改变心房传导和不应期，导致自律性异常、折返和触发活动，从而促进AF的发生、维持［11］。

2.4 氧化应激和炎症反应

间歇低氧、睡眠片段化和内皮损伤导致OSA患者存在慢性循环炎症，心肌局部炎症和氧化应激水平增加。氧化应激产物可通过影响心肌细胞多种钠、钙离子通道增加心肌细胞内钙离子负荷，使动作电位（action potential duration，APD）延长，传导速度减慢，进而导致触发活动和折返的形成［12］。炎症反应参与心肌纤维化、凋亡、内皮损伤、血小板活化和凝血级联反应，与AF的出现和维持及其血栓性并发症有关［13］。而炎症标志物（C反应蛋白、白介素6等）也与AF的发生、维持和复发相关［14］。

3 3 OSA诊治对AF患者的重要性

3.1 AF患者的OSA症状不典型，易被忽视

OSA在AF和其他多种心血管疾病中很容易被漏诊。一方面存在认识不足，另一方面与症状不典型有关。许多AF合并OSA的患者没有白天嗜睡症状，可能会掩盖OSA的存在。因此，在没有典型OSA表现的症状性AF患者中，需要主动识别并筛查OSA［15］。OSA患者容易在睡眠时出现症状性AF发作，因此，应对夜间发作AF的患者进行OSA评估［16］。与无OSA者相比，合并OSA的AF患者更高龄、打鼾更明显且AF持续时间更长［17］，CHA2DS2-VASc评分更高［18］。

3.2 OSA增加AF患者心脑血管并发症的发生

OSA与AF患者血栓栓塞风险增加独立相关，缺血性卒中发生率是不伴OSA的AF患者的3倍［19］。Dalgaard等［20］研究发现在AF患者中，OSA是主要不良心脏事件和神经系统事件（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作/非中枢神经系统栓塞和新发心力衰竭）的独立危险因素。ESADA队列研究［21］也支持OSA相关缺氧在AF患者心原性并发症（如卒中）发生风险中具有潜在作用。OSA使AF患者的心脑血管并发症发生风险增高，同时也肯定了主动在AF人群中筛查OSA的必要性。

3.3 筛查和诊断OSA有助于预测AF的治疗反应和复发风险

对于服用抗心律失常药物（anti-arrhythmic drugs，AADs）的AF患者，筛查和诊断OSA可能有助于尽早识别对药物无反应的风险。一方面，OSA及其严重程度会影响AF患者对AADs的治疗反应。一项研究评估了61例接受AADs治疗的有症状AF患者，结果显示：AADs无反应者呼吸紊乱指数（apnea-hypopnea index，AHI），重度OSA患者占比显著增高（52%）；重度OSA患者中只有不到1/3的人对AADs治疗有反应，反应率仅为非重度OSA患者的一半（30%比61%，P＜0.02）［22］。另一方面，筛查和诊断OSA可能有助于识别直流电复律（direct current cardioversion，DCC）或导管消融后AF复发率较高的患者［15］。观察性研究发现，未经治疗的OSA组中DCC后AF复发率与OSA治疗组和随机选择的DCC转复后对照组相比，显著增高（82%比42%比53%，P＜0.05）［23］。荟萃分析发现，OSA显著增加AF患者导管消融后复发的风险（OR1.70，95%CI1.40～2.06，I2=0），持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗可以显著降低复发风险（OR0.28，95%CI0.19～0.40，I2=0）［24］。而前瞻性研究也表明，OSA显著增加AF射频消融失败率（65.2%比45.6%），并且OSA越重，AF复发率越高［25］。

总之，OSA影响AF患者的治疗反应，增加复律后的复发风险。由此可见，在AF患者中筛查OSA，对预测疗效、评估治疗后AF复发风险有重要意义。

3.4 有效的OSA治疗可能使AF患者受益

CPAP是OSA的首选治疗［26］。几项非随机研究表明CPAP可降低肺静脉隔离（pulmonary vein isolation，PVI）后AF复发的风险［27］。ORBIT-AF研究［28］纳入了10 132例AF患者，其中18%确诊OSA。与未接受CPAP治疗的患者相比，接受CPAP治疗的OSA患者进展为长期持续AF的风险下降（HR0.66，95%CI0.46～0.94，P=0.021）。Fein等［29］评估了426例接受射频消融术的AF患者，62例（15%）患者经PSG确诊合并中重度OSA，其中32例（52%）使用CPAP治疗的患者获得了更高的无AF生存率（71.9%比36.7%，P=0.01）。Cox回归分析显示，合并OSA增加AF复发风险（HR2.61，95%CI1.12～6.09，P＜0.05），而CPAP 治疗可降低AF复发风险（HR0.41，95%CI0.22～0.76，P＜0.01）［30］。在另一项对720例接受PVI的AF患者进行的研究中，无OSA的患者42个月后AF复发率为30%，治疗不充分（4 h/晚）的OSA患者复发率为68%［31］，提示CPAP预防AF复发的效果与依从性有关。

一项荟萃分析纳入4 08例导管消融后的A F患者，33.52%出现AF复发，与未经CPAP治疗组相比，CPAP治疗不仅显著降低复发率（24.88%比42.47%，RR0.60，95%CI0.51～0.70，P＜0.001），还显著减少左心房内径（left atrium diameter，LAD，加权均数差-6.28，95%CI-7.00～-5.56，P＜0.001）；并提高左心室射血分数（left ventricular ejection f ractions，LVEF，加权均数差7.37，95%CI6.98～7.76，P＜0.001）。提示在AF合并OSA患者中，CPAP治疗不仅有利于减少AF复发，还可以改善AF患者的心脏重构［32］。

需要指出的是，虽然目前大多数研究支持OSA治疗可以降低AF患者射频消融术后复发风险，但近年发表的一些研究也显示了阴性结果。一项韩国的观察性研究表明OSA的严重程度与导管消融后AF的复发无关，作者提出可能的原因为该研究中使用了较高的射频能量（35 W），患者左心房内径不够大和身体质量指数较既往研究偏小［33］。Anter等［34］发现，合并OSA的阵发性AF患者肺静脉压外触发灶发生率更高（41.8%比11.6%，P=0.003）。在PVI同时消融肺静脉外触发灶的阵发性AF组中，OSA和非OSA患者1年无心律失常生存率相似；而仅做PVI但不处理肺静脉外触发灶的对照组中，OSA患者比非OSA患者1年复发率显著升高（83.7%比64.0%，P=0.003）。一项小样本随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）入组了25例AF合并OSA（AHI＞5）患者，主要终点为25%患者复发的时间，正压通气（PAP）组和对照组复发时间差异无统计学意义［（129.0±166.5）d比（109.3±73.2）d，P=0.98］，但该RCT入组人数少，失访率高（10/25），价值有限［35］。

总之，目前大部分临床研究数据支持在AF患者中筛查、诊断和治疗OSA，可能使AF患者获益。未来还需要在AF射频消融术式改进后重新评估OSA是否仍然是AF复发的独立危险因素，并积极开展设计良好的高质量前瞻性RCT来进一步证实 CPAP 治疗OSA对AF 的作用。

4 4 在AF人群中进行OSA筛查和诊断的方法

4.1 病史采集及体格检查

应在AF患者中询问并采集OSA的典型症状，如白天嗜睡、打鼾、夜间呼吸不规律或有憋气和憋醒、夜间睡眠节律紊乱（如频繁觉醒）、晨起头痛等［36-37］。但研究表明AF患者的OSA症状不典型，白天嗜睡较少［38］。因此，用于评估白天主观嗜睡的Epworth嗜睡量表（epworth sleeping scale，ESS）对AF患者筛查OSA的效率并不高（敏感度32.2%，特异度54.5%）［39］。

此外，睡眠中出现心脏症状的AF患者也应该注意筛查OSA，例如夜间心绞痛、夜间呼吸困难、夜间心悸和夜间阵发性AF发作［40］。

应关注病史和体格检查中与OSA有关的重要危险因素，如肥胖、年龄较大、男性、饮酒、吸烟和颈围增加等［6，36］。临床医师还应警惕耐药性AF或顽固性高血压病患者发生OSA的可能性很高［22，41］。此外，若动态血压监测（24 h ambulatory blood pressure measurement，ABPM）中记录到反杓型血压，动态心电图（Holter）中监测到夜间心动过缓、夜间AF、房性及室性早搏等，应注意筛查OSA［42-43］。

4.2 通过问卷筛查OSA

问卷和量表可以根据患者的症状、病史来识别有睡眠呼吸暂停风险的患者。经典的柏林问卷［44］用于AF人群OSA筛查时，敏感度较高（86%～100%），特异度不确定（30%～89%）［45-46］。目前应用更为广泛的STOP-Bang问卷筛查出的OSA高危可以预测AF复发［47］。但由于AF患者白天嗜睡较少，使得依赖评估白天嗜睡症状的STOP-Bang问卷在AF中的应用受到限制。而近年开发的更为简单的NoSAS问卷不依赖嗜睡症状，在普通人群中对OSA的诊断效率优于柏林问卷和STOP-Bang问卷［48］。但针对AF患者的研究表明，以家庭睡眠呼吸暂停监测（home sleep apnea testing，HSAT）为标准，STOP-Bang问卷和NoSAS问卷对中重度OSA的诊断表现均不理想（ROC曲线下面积＜0.70）［49］。OSA的其他筛查问卷或模型还有威斯康星睡眠问卷、四变量筛查工具、OSA50筛查问卷、睡眠呼吸暂停临床评分（sleep apnea clinical score，SACS）、NABS（颈围、年龄、身体质量指数、打鼾）模型等也都不是AF患者筛查OSA的良好工具，敏感度尚可，特异度均不理想［50-51］。

总之，在AF患者中使用问卷筛查OSA的价值有限，建议在条件允许的情况下，应使用HSAT进行诊断。

4.3 通过睡眠呼吸监测来诊断OSA

在临床上可根据睡眠中平均每小时呼吸暂停和低通气的次数（即AHI）来确定OSA的诊断和严重程度。用于OSA筛查和诊断的设备可分为四个不同的级别：1类设备是有人值守的多导睡眠图（polysomnography，PSG），通常在睡眠实验室进行，是睡眠病诊断的金标准；2类设备是无人值守的PSG，使用较少；3类设备是便携式HSAT设备，包含至少四个参数（呼吸气流、胸腹运动、心电图或心率和脉氧饱和度），由于不能判断睡眠状态，所以往往低估睡眠呼吸暂停病情；4类设备通常是连续单或双生物参数记录，例如呼吸气流和（或）脉氧饱和度［52］。1～3类设备可以用来诊断OSA，而4类设备可用于初筛但不能用于确诊。

近年来，多个AF诊治相关的权威指南［53-58］建议对有症状的AF患者，尤其是拟接受节律控制或治疗后复发者，均应筛查、诊断OSA，并建议按照睡眠呼吸暂停相关指南［59］规范进行，即在采集病史和查体基础上，可以使用1～3类设备进行诊断，4类设备仅用于筛查。

此外，随着智能算法的发展，在植入式电子设备（例如起搏器）中植入算法来量化呼吸暂停事件，可以远程监控OSA严重程度、呼吸同步经胸阻抗和分钟通气量的变化［60］。起搏器诊断出的重度睡眠呼吸暂停可预测新发AF，与较高的AF负担独立相关［61］。Mazza等［62］招募了439例起搏器受试者，该起搏器可计算呼吸紊乱指数（respiratory disturbance index，RDI），RDI最大值≥63次/h（HR1.74，95%CI1.22～2.48，P=0.001）和RDI平均值≥46次/h（HR1.63，95%CI1.03～2.57，P=0.014）的患者发生AF的风险更高，且AF负担≥6 h的患者全因死亡或卒中的风险更高（HR1.75，95%CI1.06～2.86，P=0.016）。

5 AF合并OSA的治疗和管理

目前在AF合并OSA治疗方面，证据级别的研究不多，尤其是在CPAP治疗OSA能否使AF患者获益方面，RCT较少。但如前所述，大多数队列研究、小样本观察性研究和荟萃分析都显示CPAP可能使AF合并OSA的患者获益，有利于维持窦性心律，减少AF负荷，提高治疗反应，减少节律控制后的AF复发，改善心脏重构［53-58］。总体而言，对于AHI≥15的AF患者，首选CPAP治疗，并注意维持良好的依从性（使用呼吸机的天数＞70%，平均使用时间＞4 h/晚）；对于AHI＜15但有白天嗜睡或其他心脑血管合并症的AF患者也可以优先使用CPAP治疗，CPAP不耐受者可考虑口腔矫治器治疗［63-64］。

所有合并OSA的AF患者都应进行生活方式的改变，包括减重、戒烟、戒酒或减少酒精摄入，其中减重本身还有利于AF的控制［58］。美国心脏病学会在《减少心房颤动的生活方式和危险因素改善》的科学声明中提出，“对SDB的筛查和治疗是AF患者生活方式改善的重要部分”［58］。

对于合并OSA的症状性AF患者，处理的共识是建议依照OSA指南进行治疗，并加强多学科合作。由于OSA和AF都是需要长期管理的慢性疾病，多学科团队管理有利于上述各方面治疗的实施和随访。在临床实践中，可以由AF门诊和睡眠中心专家、护理人员共同组成跨学科团队，提供以患者为中心的长期管理，由专科护士作为临床协调员联系督促患者、沟通跨学科专家，包括教育、激励、监测、随访、评估和学科间转诊［15］。

6 OSA相关AF的潜在新疗法

近些年来，基于AF合并OSA的电生理机制，也有一些新的治疗方法正在探索中。已知OSA相关的交感神经活化在心房自主神经、结构和电重构中起着至关重要的作用，并导致AF的发生、发展和复发，因此自主神经系统有希望成为AF合并OSA患者的治疗靶点。自主调节策略，例如β受体阻滞剂、肾去神经、神经节丛消融、低水平迷走神经刺激、低水平压力感受器刺激和颈动脉体消融在临床前研究中显示出对OSA相关AF的显著治疗效果［65］。一项研究表明，美托洛尔可防止慢性OSA诱导的心房重构，这为OSA诱发的AF提供了一种可行的治疗策略［66］。Linz等［67］猪模型研究显示，低水平压力感受器刺激可以抑制胸腔负压诱导的AERP缩短，并抑制其触发AF，支持了低水平压力感受器刺激可能是OSA合并AF一种潜在的治疗方法。狗模型研究中发现，无创低水平经皮电刺激可以通过缩短心房不应期和抑制自主神经重构来预防OSA诱发的AF［68］。大鼠慢性间歇低氧模型研究提示，心脏去交感神经治疗可降低慢性间歇低氧诱导的AF易感性、延缓呼吸暂停后血压升高［69］。一项动物研究表明，左上神经丛消融可以通过抑制交感迷走神经亢进，抑制慢性OSA模型中的AF［70］。

以上自主神经调节相关的治疗策略大多停留在实验室和动物模型研究阶段，亟待更多临床研究来验证其在OSA合并AF患者中的有效性。但需要指出的是，OSA诱发AF的根本原因仍然是呼吸事件，因此，积极治疗OSA、消除呼吸事件依然是一切的前提。

7 总结

OSA与AF有多种共同危险因素，OSA促进AF的发生、发展和治疗后复发，有效治疗OSA可能使AF患者获益。临床应重视对AF患者进行的OSA筛查，对没有日间嗜睡症状的患者也要询问打鼾、呼吸暂停等相关症状，并及时通过睡眠呼吸监测来进行OSA的诊断。AF合并OSA时，首选CPAP治疗OSA，并且积极改善生活方式。多学科团队有利于对AF合并OSA患者进行综合管理。

在近年的研究中，OSA在AF术后复发中的作用存在争议，可能与射频消融术式改变或技术进步有关。因此亟需进一步探讨OSA及其相关指标对于AF复发的预测价值，并积极探索更便捷的生物信号参数或新型生物标记物的预测价值。未来还需要设计良好的高质量RCT来证实OSA治疗对AF发病和治疗后复发的影响。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突