Pretomanid (PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议

中国防痨协会 中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心

耐多药结核病发现率低、治疗成功率低，是我国结核病控制的最大障碍。耐多药结核病治疗疗程长达18～24个月、药物不良反应重、患者治疗依从性差[1]，部分患者因耐药谱广泛，不能选择二线抗结核药物组成有效的治疗方案，导致死亡率高。因此，耐多药结核病治疗新药的研究是全球结核病控制的重要问题，也是我国改变耐多药结核病防治现状亟待解决的问题。

2019年，全球结核病药物研发联盟(Global Alliance for TB Drug Development，TB Alliance)研发的Pretomanid(PA-824)[2]，与贝达喹啉(bedaquiline)和利奈唑胺(linezolid)组成的BPaL(B：贝达喹啉；Pa：PA-824；L：利奈唑胺)方案，用于治疗难治性耐药肺结核(包括广泛耐药肺结核和无有效化疗方案组成的耐多药肺结核)[3]，具有疗程短和治愈率高的特点，2020年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)推荐在实施性研究中可以用于治疗耐氟喹诺酮类药物的耐多药患者，这些患者应该没有使用过贝达喹啉和利奈唑胺或使用时间不超过2周[4]。该方案的问世，为我国难治性耐药结核病患者带来了新的福音。目前，贝达喹啉和利奈唑胺两种药品已经在我国上市，并纳入《中国结核病防治规划实施工作指南》的二线抗结核药物，用于耐多药结核病治疗。因此，亟待PA-824能早日在我国获批使用，以挽救更多耐多药结核病患者的生命。为此，中国防痨协会联合中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心组织全国结核病防治、临床和基础研究等领域的专家，经反复讨论撰写了《Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议》，以期为加快PA-824及BPaL方案在我国的注册使用提供参考。

一、PA-824的应用现状

新型抗结核药物PA-824已经通过了WHO的预认可，开始在全球超过35个国家供应，并在美国、欧洲药品管理局、韩国、印度、南非、塔吉克斯坦等10多个国家获批使用[5]。PA-824同贝达喹啉和利奈唑胺组成的BPaL方案为全口服、6个月的治疗疗程，用于治疗广泛耐药肺结核或无法耐受治疗/疗效欠佳的耐多药肺结核患者，治疗成功率达到90%，较广泛耐药患者14%的治愈率有了显著提高[6]。该治疗方案已被WHO推荐，并强调指出，BPaL方案对于那些无法构建有效治疗方案且生命受到严重威胁的广泛耐药肺结核患者是最后挽救生命的办法，说明了该方案的极其重要性。

二、PA-824的临床前研究

PA-824通过抑制霉菌酸的生物合成并阻断细胞壁的合成，在有氧条件下杀灭活跃复制期的细菌；通过释放一氧化氮引起的呼吸系统中毒及伴随的细胞内三磷酸腺苷水平下降，抑制厌氧条件下非复制细菌[7-9]。最近研究表明，PA-824靶向戊糖磷酸化途径，造成磷酸戊糖的积累，导致甲基乙二醛的毒性蓄积，使细胞生长停滞。这项研究证实，PA-824具有与用于治疗结核病的其他药物完全不同的作用机制[10]。

结核分枝杆菌对PA-824的自发突变频率为10-7～10-5，与同类其他化合物有交叉耐药性[7]。5个结核分枝杆菌基因(ddn、fgd1、fbiA、fbiB和fbiC)的突变与PA-824的耐药相关，且还存在其他耐药机制[7,11]。在NIX-TB(NCT02333799)临床研究中，结核分枝杆菌分离株对PA-824的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)为0.06～1 μg/ml[7]，没有耐药性。

PA-824在体外显示出对实验室和临床分离结核分枝杆菌菌株具有明显的杀菌活性[7]。对于药物敏感和耐多药结核分枝杆菌临床分离株的MIC均<1 μg/ml[12]。在对我国220株耐药结核分枝杆菌分离株药物敏感性测试中同样表现出较好活性，对德拉马尼耐药(MIC≥0.5 μg/ml)的7株菌株中有5株对PA-824敏感(MIC≤0.063 μg/ml)[13]。在BALB/c小鼠气溶胶感染模型中，PA-824的最低有效剂量为12.5 mg/kg，最低杀菌剂量为100 mg/kg[14]。在100 mg/kg剂量下，γ-干扰素基因敲除小鼠和免疫活性C57BL/6小鼠的肺部菌量均减少≥2 log10CFU。小鼠体内长期给药进一步证明，100 mg/kg的PA-824 对C57BL/6小鼠肺和脾中菌落形成单位(colony forming unit，CFU)的减少达到与异烟肼(25 mg/kg)、加替沙星(100 mg/kg)和莫西沙星(100 mg/kg)相同的程度[14]。PA-824(50或100 mg/kg)、贝达喹啉和恶唑烷酮类药物(舒替唑胺或利奈唑胺)的联合治疗方案使CFU减少了整整一个数量级，在某些情况下观察到完全或接近无菌化，复发率也较低[15-16]。在三种不同的小鼠结核病模型中，PA-824对BPaMZ(M：莫西沙星；Z：吡嗪酰胺)和BPaL治疗方案的疗效都有显著贡献，包括限制对贝达喹啉耐药突变体的选择，并且表现出强效杀菌活性[17]。所有来自动物感染模型的体内数据表明，PA-824口服给药用于治疗耐多药结核病的潜力巨大。

三、PA-824的临床研究

(一)药物代谢动力学研究

单次口服给药后，PA-824在50～200 mg时近似线性药代动力学，而在200～1000 mg时低于线性药代动力学[8]。高脂、高热量食物会增加PA-824的体内暴露[平均血药峰浓度(Cmax)增加76%，平均AUC0～∞增加88%)]；故其应该与食物一起服用。健康成人随餐单次给予200 mg，血药浓度达峰时间(Tmax)为5.0 h，平均Cmax为2.0 μg/ml， AUC0～∞为53.0 μg·h/ml。PA-824在全身分布(Vd/F为92～180 L)并进入中枢神经系统；血浆蛋白结合力中等，主要与白蛋白结合(86.3%～86.5%)。PA-824通过多条氧化还原途径代谢，没有单一途径占主导地位，细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)约占代谢的20%，主要以代谢物从尿液(53%)和粪便(38%)排泄；平均半衰期为17.4 h[8]。不同性别、体质量、种族(黑人、白人或其他)、肺结核状态，或HIV感染状态中的药代动力学没有明显差异(中国开展临床试验登记号：CTR20181897)。在药物-药物相互作用方面，已经报道了PA-824可以直接抑制Ⅰ相代谢途径，其作用呈时间依赖性。应避免BPaL与依法韦仑和利福平或其他中或强的CYP3A4诱导剂合用[8]。

(二)有效性评估

PA-824体外和体内药效学评估表明，其具有很好的抗结核分枝杆菌的作用，可抑制复制期和非复制期的结核分枝杆菌；在开展的10个Ⅰ期、7个Ⅱ期及3个Ⅲ期临床试验的研究结果显示，PA-824的耐受性良好；特别是在南非开展的Nix-TB的Ⅲ期临床试验，研究结果显示BPaL方案对广泛耐药肺结核及治疗效果不佳的耐多药肺结核患者治疗成功率高达90%，不良反应可接受。

Ⅰ期临床试验显示PA-824具有良好的安全性和耐受性，未显示药代动力学参数具有种族差异。食物对PA-824的药代动力学参数存在影响，禁食状态下的生物利用度约为进食状态下的50%[18]。PA-824与利福平、依法韦仑之间存在相互作用，联用时会降低前者的血浆暴露量[19]。

Ⅱ期临床试验显示PA-824在患者体内表现出良好的杀菌活性，建议临床剂量为100～200 mg/d[20]。研究表明，50～200 mg的PA-824单药剂量下，最佳杀菌活性的最低剂量为100 mg，杀菌活性与剂量呈正相关，所有剂量均安全且耐受，没有剂量限制性不良事件或临床显著QTc变化。含PA-824组合方案的杀菌活性研究表明，MPaZ和BPaZ这两种组合方案的杀菌活性明显高于标准对照组(HRZE；H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)，是治疗药物敏感或耐药结核病的潜在新方案[21-23]。

Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，PA-824表现出良好的疗效。目前分别在药物敏感和耐药肺结核患者中开展了NiX-TB、ZeNiX(NC007)、STAND(NC-006)、SimpliciTB(NC-008)、NC-005和TB-PRACTECAL等多个临床试验[24-25]。

Nix-TB是在南非进行的一个开放标签的Ⅲ期单臂临床试验，主要是在难治性耐药肺结核中评估BPaL方案的安全性和有效性。Nix-TB结果表明，BPaL方案对于难治性耐药肺结核具有很好的治愈效果，在接受BPaL方案治疗的109例受试者(广泛耐药71例、难治性耐多药38例)中，98例患者被治愈并在随访2年后未复发，治愈率达90%(95%CI：83%～95%)[6]。本研究中约50%的患者都是HIV阳性，HIV感染与否对于最后的治疗结果并无影响。利奈唑胺可导致患者发生外周神经病变(81%的患者发生)和骨髓抑制(48%的患者发生)等不良反应，但在减少利奈唑胺剂量后或中断治疗后不良反应均在可控范围；长期随访结果表明，大多数患者因使用利奈唑胺而产生的外周神经病变症状已经消失[26]。

ZeNiX(NC007)是一个部分盲法的随机临床试验，主要是在难治性耐药肺结核患者中评估贝达喹啉、PA-824、不同剂量和疗程利奈唑胺(BPaL)方案的安全性和有效性。ZeNiX-TB结果表明，调整利奈唑胺剂量后得到了与Nix-TB研究相似的治疗成功率，利奈唑胺1200 mg治疗6个月、1200 mg治疗2个月、600 mg治疗6个月和600 mg治疗2个月的治疗成功率分别为93%、89%、91%和84%，但1200 mg治疗6个月组出现了更多的外周神经病变和贫血，发生比例分别为38%和22%，其余三组发生外周神经病变和贫血的比例依次为24%和17%、24%和2%、13%和7%，说明利奈唑胺600 mg应用6个月的方案具有相当的治疗效果和更好的安全性[27]。

TB-PRACTECAL是一个开放标签随机Ⅱ/Ⅲ期临床试验，评估包含贝达喹啉、PA-824、利奈唑胺和莫西沙星的短期治疗方案与现有和重新使用的抗结核药物联合治疗耐多药结核病的有效性、安全性和耐受性。因已有数据表明该方案疗效明显优于现有方案，该试验现在已经提前终止纳入研究对象，并向WHO提交试验结果，以期更新耐药结核病的化疗方案[28]。

STAND(NC-006)是一个开放标签的部分随机的Ⅲ期临床试验，是在药物敏感、涂片阳性的成年肺结核和经过6个月治疗出现多种药物耐受、涂片阳性成年肺结核受试者中评估PA-824、莫西沙星和吡嗪酰胺(PaMZ)联合用药治疗4个月和6个月后的有效性、安全性和耐受性，结果显示，PaMZ没有达到非劣效的预期效果。因该试验在纳入研究对象时提前停止招募，导致统计检验效能不足，因此，仍应继续对该方案进行评估[29]。

NC005研究(NCT02193776)是一项开放标签、部分随机的Ⅱb期临床试验，评估了贝达喹啉(B)、莫西沙星(M)、PA-824和吡嗪酰胺(Z)之间不同联合疗法对药物敏感结核病和利福平耐药结核病患者的有效性和安全性，疗程为8周。研究结果显示，B200PaZ组的日均痰培养阳性时间变化比最高[5.17%(95%CI：4.61%～5.77%)]，其次是BloadPaZ 组[4.87%(95%CI：4.31%～5.47%)]和HRZE组[4.04%(95%CI：3.67%～4.42%)]。B200PaZ组和BloadPaZ组的杀菌活性都显著优于HRZE组。此外，与HRZE方案治疗对药物敏感的患者相比，BPaMZ方案治疗利福平耐药结核病患者显示出更好的杀菌活性[30]。本试验的研究者认为，BPaMZ方案有望缩短敏感和耐药结核病的治疗时间。因此，评估该治疗方案的Ⅱc期临床试验 NC-008(即SimpliciTB研究)随即展开(NCT03338621)。SimpliciTB是一项开放标签的部分随机的临床试验，评估药物敏感肺结核患者接受BPaMZ方案治疗4个月，药物敏感肺结核患者接受HRZE/HR(对照)方案治疗6个月，以及耐药肺结核患者接受BPaMZ方案治疗6个月的有效性、安全性和耐受性。该试验目前还在进行中，预计2022年结束。

(三)安全性评估

研究表明，PA-824对中枢神经系统、心室复极、呼吸功能及QTc延长无明显作用[31]。NIX-TB研究有81%(88例)的患者发生周围神经病变，大多数症状为轻度至中度，48%(52例)的患者发生骨髓抑制，考虑与利奈唑胺有关。17例患者氨基转移酶升高，12例丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、11 例天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高到≥3倍正常上限值(ULN)；2例患者ALT和AST均升高至≥3倍ULN，且直接胆红素和总胆红素升高至≥2倍ULN，治疗方案暂停；总共有8例患者因肝脏不良事件中断治疗，但随后都恢复并完成了全部26周的治疗；QTcF延长平均增幅在第16周达最大，为10 ms，未报告超过480 ms[6]。

四、PA-824的临床应用

(一)应用建议

目前各国使用的PA-824与贝达喹啉和利奈唑胺组成全疗程联合治疗方案，用于治疗广泛耐药肺结核，治疗不耐受或无效的成年耐多药肺结核患者(年龄14岁以上)。其禁忌证和相对禁忌证包括：(1)对本品过敏者；(2)严重心、肝、肾等功能不全者；(3)本品在孕妇、哺乳期妇女和肺外结核患者中的安全性和有效性尚不确定，列为相对禁忌证。

PA-824与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用：PA-824 片，200 mg，口服，1次/d，持续26周，整片以水送服。贝达喹啉片，400 mg，口服，1次/d，持续2周；然后每周3次，每次200 mg，每次间隔至少48 h，24周，总疗程26周。利奈唑胺每天口服600 mg至26周(可根据利奈唑胺不良反应调整剂量)。该用药方案需与食物一起服用。

PA-824常见不良反应为胃肠道反应(包括恶心、呕吐)、皮疹、肝脏氨基转移酶升高等。另外，与其他具有肝毒性或者可导致QTc延长的药物联合使用时，还需分别监控肝毒性及心电图。此外，临床前研究发现，在大鼠和小鼠体内长期高剂量使用后可导致睾丸毒性，目前没有在9个月猴毒理研究或人类临床研究中观察到这个现象。一项针对PA-824睾丸安全性研究的临床试验正在进行(NCT04179500)。 临床前研究发现，在大鼠体内长期高剂量使用后观察到了白内障，但是没有在9个月的猴毒理研究中观察到这个现象。基于此发现，临床研究人员使用裂隙灯对受试者眼球安全性进行了详尽地追踪和监测。2019年美国食品药品监督管理局在审阅了临床安全性数据后认为，临床使用PA-824治疗的剂量和疗程不具有形成白内障的风险。

(二)用药注意事项

1.知情同意：应用BPaL方案需签署知情同意书。

2.观察指标：所有在临床试验中出现的不良事件均应监测和观察，建议首剂服药后2周监测，此后每月监测，监测项目包括血常规、肝肾功能、电解质、心电图等。

3.药物相互作用：(1)PA-824部分通过CYP3A4进行代谢，因此，在与CYP3A4诱导剂联用期间，其全身暴露量及治疗作用可能减弱。治疗期间应避免与强效CYP3A4诱导剂合用，如利福霉素类(利福平、利福喷丁和利福布汀)，或中效CYP3A4诱导剂(如依法韦仑)。(2)PA-824与抗逆转录病毒药物具有相互作用。在一项PA-824多次给药与洛匹那韦/利托那韦多次给药联用研究中，PA-824的AUC0～24仅下降了17%。在Nix-TB研究中，50%的受试者为HIV阳性；洛匹那韦/利托那韦是研究方案中允许使用的抗逆转录病毒药物。(3)现有或曾经有过以下情况者，应用PA-824和贝达喹啉时QTc延长的风险增加，应密切监测心电图等，包括尖端扭转型室性心动过速，先天性QT综合征，甲状腺功能减退和缓慢性心律失常，失代偿性心力衰竭，血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。(4)避免饮酒或摄入含酒精的饮料，慎用肝脏毒性大的药物或草药产品。

如果出现以下情况则停用本品：氨基转移酶升高伴随总胆红素升高大于2倍ULN；氨基转移酶升高大于8倍ULN；氨基转移酶升高大于5倍ULN，但是持续超过2周。另外，可以在氨基转移酶好转及症状消失后考虑重新恢复治疗。

4.其他：应在直接面视督导治疗下用药；出现药物不良反应时按我国相关规范及指南给予处理。

五、建议

由于全球新型冠状病毒肺炎(简称“新冠肺炎”)的大流行，结核病诊断和治疗的机会减少，接近50%的结核病患者错过了治疗，十多年来，全球结核病死亡人数首次增加[32]。联合国结核病控制高级别会议承诺，2018—2020年全球治疗耐多药/利福平耐药结核病患者150万例。但由于新冠肺炎疫情的影响，2018—2020年全球治疗耐多药/利福平耐药结核病患者仅48.3万例，占目标数的32%[32]。我国是全球耐多药结核病高负担国家之一，发病数居全球第二位，估算利福平耐药结核病患者6.5万例，占全球14.0%。2020年全国共发现利福平耐药结核病患者16 343例，占估算患者数的25.1%，耐药患者治疗率为79.49%，成功治疗率为54.02%[32]。为此，笔者通过全球PA-824治疗耐多药结核病研究与临床应用的特点，提出如下建议。

(一)提高耐药结核病防治认知，加速耐药结核病防治行动

我国耐多药结核病发现率低、治愈率低、传播风险大、对大众健康威胁大，是我国结核病防控工作面临的严峻挑战。因此，需要全社会提高对耐药结核病防治的认知，充分利用各种资源优势，参与控制耐药结核病的联合行动。

(二)加快PA-824在我国批准上市，使难治肺结核患者早日获益

充分利用TB Alliance独家授权PA-824给我国生产和销售的契机[33]，按照国家关于进口药品注册上市的要求，做好各项研究准备工作，加快PA-824 在我国的批准上市。目前，贝达喹啉和利奈唑胺已作为治疗耐多药结核病的药物纳入到了《中国结核病防治工作技术指南》，为组成BPaL方案提供了基础。BPaL方案在我国的使用，将使得难治性耐药肺结核患者的治疗获得新的希望。

(三)积极开展学术交流与合作，开展治疗新方案研究

BPaL方案治疗疗程短、全程口服，对难治性耐多药结核病患者治疗成功率高，是目前全球推荐的最符合耐药结核病治疗原则的方案之一。前期我国未参与该方案的国际多中心研究，缺乏我国肺结核患者临床应用PA-824的数据。因此，应开展BPaL方案在我国临床环境下的推广研究，以评估其在我国应用的有效性和安全性。同时，需要积极开展国际学术交流与合作，了解国际耐药结核病治疗研究进展，探索PA-824与其他抗结核药物联合的化疗方案及其他新化疗方案，提高我国耐药结核病治疗创新水平[34]。

执笔者黄飞 初乃惠 陆宇 周林 赵雁林 成诗明

专家组成员(排名不分先后) 刘剑君(中国疾病预防控制中心)；赵雁林、周林、黄飞、李仁忠、王倪(中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心)；马艳(中国中医科学院中医临床基础医学研究所)；成诗明、钟球(中国防痨协会)；初乃恵、陆宇、高微微、高孟秋、黄海荣、聂文娟、周文强(首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所)；陆伟、竺丽梅(江苏省疾病预防控制中心)；沈鑫、陈静(上海市疾病预防控制中心)；沙巍、范琳(同济大学附属上海市肺科医院)；贾晓龙(上海市公共卫生临床中心)；张文宏(复旦大学附属华山医院)；王晓萌、陈彬(浙江省疾病预防控制中心结核病防治所)；白丽琼、谭云洪(湖南省结核病防治所/湖南省胸科医院)；王晓林(宁夏回族自治区第四人民医院/宁夏回族自治区结核病防治研究所)；黄朝林(武汉市金银潭医院)；李月华(武汉市肺科医院)；陈禹(沈阳市胸科医院)；郑建刚(江西省疾病预防控制中心)；刘洁(安徽省结核病防治研究所)；陈闯、何金戈、夏岚(四川省疾病预防控制中心结核病防治所)；于艳玲(黑龙江省疾病预防控制中心)；刘玉琴(黑龙江省传染病防治院)；任斐(西安市胸科医院)；刘磊、卢水华(国家感染性疾病临床医学研究中心)；张孝国(山东省公共卫生临床中心)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突