神经重症患者与阵发性交感神经兴奋

胡霁云 谢树才 张丽娜

阵发性交感神经兴奋(PSH)起病迅速，又称“交感风暴”，是一组以心动过速、血压升高、呼吸急促、发热、瞳孔扩张、意识障碍、出汗及姿势或肌张力障碍为临床特征的症候群[1]。PSH患者以男性居多，性别因素是否影响PSH的发生尚无定论，还需大规模流行病学调查加以明确。1929年，Wilder Penfield首次描述了阵发性交感神经兴奋[2]，患者是一位第三脑室肿瘤的女性，临床表现为阵发性高热出汗、瞳孔扩张、高血压和流泪颤抖。Penfield提出了“间脑自主发作”这个术语，并描述了一系列提示交感和副交感神经系统过度兴奋的特征。在早期文献中，该综合征也曾被称为脑干发作、中枢失调、急性中脑综合征、强直性去脑痉挛、强直性小脑痉挛和交感肾上腺反应。2010年，由Alejandro 提出的术语“阵发性交感神经兴奋”被采用为统一术语[3]。2014年Baguley等[4]建立了严格统一的定义和诊断标准，并设计了一个标准化评分系统，称为PSH评分量表(PSH-AM量表)。统一的命名和诊断标准有利于更好地理解PSH的病因学和解剖学基础，而PSH-AM量表的制定有助于量化患者病情严重程度并进一步确定最佳治疗方案。

一、发病机制

PSH的发病机制尚未完全明确，目前存在几种假说。最初认为癫痫发作可引起自主神经功能障碍，但抗癫痫药物对PSH的治疗效果并不明显[5]。后来提出的断连机制学说分为传统的断连机制学说和兴奋/抑制比(EIR)模型学说。传统的断连理论认为海马体、大脑皮层等高位中枢抑制交感兴奋，而间脑和脑干等低位中枢则对交感神经起兴奋作用。高位中枢受损导致低位中枢处于断连失抑制状态，从而使交感神经过度兴奋。但按照这一理论，交感兴奋中枢位于间脑和脑干，那么PSH患者的间脑和脑干功能必须保持完好，但病理学和影像学都表明间脑和脑干损伤的患者也可出现PSH，且这一理论也无法全面解释所有的临床症状[6]。EIR模型认为间脑和脑干是调节脊髓回路反射的高位抑制中枢，当其损伤后交感神经痛觉敏感性增强[7]，无论是有害还是非有害的刺激甚至极为微小的刺激(如洗澡、翻身、吸痰、便秘)都会驱动PSH发作。基于下丘脑-垂体-肾上腺轴而提出的神经内分泌机制则认为脑损伤可造成垂体功能障碍，导致促肾上腺皮质激素分泌减少，促肾上腺皮质激素释放激素分泌增多，从而使得肾上腺素能亢进诱发PSH[8]。

二、诊断与鉴别诊断

PSH现行诊断标准是基于2014年提出的PSH-AM量表[4]，由临床症状量表(CFS)和诊断可能性工具(DLT)组成。CFS包括6个临床特征(心率、呼吸频率、收缩压、体温、出汗、肌张力障碍)，用于评估临床症状严重程度。DLT用于帮助诊断[9]，包括11个诊断特征：(1)临床症状同时发生；(2)具有突发性；(3)轻微刺激可引起症状发作；(4)发作持续时间≥3天；(5)脑损伤症状持续2周；(6)按其他鉴别诊断疾病治疗后症状无缓解；(7)抑制交感神经兴奋的药物治疗有效；(8)每日发作2次及以上；(9)发作时无副交感神经兴奋表现；(10)无其他诱因；(11)有获得性脑损伤病史。研究表明PSH-AM量表提高了临床医生对PSH的诊断水平[10]。PSH-AM评分≥8分诊断PSH的敏感性为94%，特异性为35%[11]。

大多数PSH症状是由外部刺激所诱发，如疼痛、尿潴留或运动，但这些症状缺乏特异性。在明确诊断患者为PSH之前应排除其他症状相似的疾病，如癫痫发作、颅内高压、脑积水、中枢性发热、恶性高热等[12]。国外还曾报道过一些较为少见的、易与之混淆的疾病，如抗精神病药物引起的严重不良反应恶性综合征、甲状腺功能亢进危象、致死性紧张症、深静脉血栓形成、肺栓塞、戒断综合征等[13]。

三、PSH与神经重症疾病

PSH的主要潜在病因是创伤性脑损伤(TBI)，约80%的患者继发于TBI[14]，10%的患者继发于缺氧后脑损伤，5%的患者继发于脑卒中，其余患者继发于脑积水、肿瘤、低血糖、感染或不明原因。脑损伤后交感神经兴奋间歇性波动，患者出现心跳加速、血压升高、血液重新分配以确保氧气供应及其他重要生理过程顺利进行。PSH的发生与患者的脑损伤程度有关，脑损伤越严重越容易发生PSH，在损伤后24小时至数周内出现明显的自主神经不稳定和发热、高血压、心动过速、呼吸急促、出汗、肌肉挛缩[15]。对动物的示踪研究表明，自主神经兴奋由特定的皮质结构调节，包括杏仁核、海马、岛叶皮质、扣带回皮质、背外侧前额叶皮质和颞中皮质等[16]。这些结构通过“中央自主神经网络”相连接，使内脏感知、自主神经反应、情绪、行为结合起来，人体损伤分析和功能性神经成像也证实了这些观察结果。

1.PSH与TBI

TBI是神经重症患者合并PSH的首要原因，ICU常见的TBI病因包括闭合性头部损伤、穿透性头部损伤和爆炸性头部损伤[17-18]。虽然PSH多发生在重度TBI患者中，但据报道，轻、中度TBI也可发生PSH[19]。TBI可能通过破坏中枢自主神经网络导致PSH。对TBI患者行MRI检查发现，PSH与脑室周围白质、胼胝体、基底节区和脑干损伤之间存在显著相关性[20]。来自梅奥医学中心的一项研究发现，神经重症合并PSH的平均诊断时间为8.3天，59%患者在入院后7天内确诊，38%患者在入院后3天内确诊[21]，并建议颅脑损伤后出现肾上腺素能亢进者均应考虑PSH。

Fernandez等[22]进行的前瞻性研究发现，与未发生PSH的TBI患者相比，合并PSH患者的感染率更高、ICU住院时间更久、机械通气持续时间更长、在急性期和康复出院时表现更差。但在另一项研究中，Totikov等[17]发现TBI患者是否发生PSH与较差的临床预后或较高的死亡率无关。造成结果不一致的原因可能是研究使用的药物与剂量、医疗设备(呼吸机类型、呼吸机参数设置)在整个研究中没有标准化，其他因素如设计方案、研究类型和样本量也可能造成差异。

一项关于TBI患者早期入院特征的回顾性大样本病例对照研究发现，男性、入院时较高的收缩压、弥漫性和深部脑损伤CT征象是早期发生PSH的独立危险因素[14]。雌激素已被证明在TBI动物模型和创伤性脊髓损伤中发挥神经保护作用，可以缓解自主神经功能障碍[23]，这可能是神经激素生物学性别差异所导致。未来可以进一步研究神经激素、神经炎症、自主神经功能障碍之间的关系，找出可能的药物靶点，为黄体酮等雌激素药物治疗TBI诱发的PSH提供临床证据[24]。

2.PSH与重症脑炎

PSH引起的临床并发症如继发性脑损伤、心律失常、不明原因发热等可导致重症脑炎患者ICU住院时间延长，并与死亡率和功能预后有关。重症脑膜炎和脑炎患儿中PSH发生率很高，亚组分析结果显示非细菌性脑炎患者(51%)比细菌性脑炎患者(27%)更容易发生PSH[25]。在非细菌性脑炎组中PSH与癫痫发热的高发生率相关，在细菌性脑炎组中则不相关。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是最常见的自身免疫性脑炎[26]，以6种主要临床症状为特征：精神症状或认知障碍、癫痫、语言功能障碍、运动障碍、自主神经功能障碍、中枢性通气不足。研究发现，伴PSH的抗NMDAR脑炎患者意识障碍重、持续时间长、住院花费高、起病时神经功能损伤重、神经功能恢复周期长[27]。一项对2014～2019年在南方医科大学南方医院神经内科ICU收治的24例重症抗NMDAR脑炎患者采用PSH-AM量表进行回顾性队列研究，发现抗NMDAR脑炎患者中PSH的发生率可高达50%[28]，其最显著的临床特征是心动过速和体温升高，普萘洛尔和氯硝西泮治疗效果最优。相关发病机制可能为交感神经环路中NMDA受体大量破坏，激素水平紊乱，在原有免疫损伤基础上继发新的损伤。

3.PSH与其他神经重症疾病

脑卒中是PSH第三大病因亚组，出血性脑卒中比缺血性脑卒中更易发生PSH(比例为4∶1)。一项针对康复期重症卒中患者的研究发现，PSH发作对卒中患者意识水平和功能预后没有明显影响[29]，但更容易发生脑积水、消化道疾病及健侧的肌张力异常升高。此外右侧脑半球出血时发生PSH的频率也更高[30]，尤其是右侧岛叶皮质，因为自主神经反应可能是半球偏侧化的。一项前瞻性研究发现，PSH与蛛网膜下腔出血(SAH)后延迟性血管痉挛相关[31]。PSH也是缺氧性脑损伤患者常见并发症，其出现会延迟患者意识恢复[32]，导致不良预后。这些神经相关性疾病潜在的病理生理学及发病机制非常相似，为未来针对PSH的相关靶向治疗提供了研究思路。

四、治疗与预后

PSH的治疗既需要预防发作，也需要阻止已经发生的发作。其治疗三大目的为：避免发作的诱因、减轻过度的交感神经兴奋、支持性治疗以避免PSH损伤其他器官和系统[33]。PSH的治疗包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括减少不必要的刺激(如疼痛、尿潴留、运动)、营养支持等。药物治疗主要针对特定的细胞表面蛋白如电压门控钙离子通道、γ-氨基丁酸(GABA)受体、α和β肾上腺素能受体、多巴胺受体和阿片类受体等，临床医生应结合患者的具体临床表现，慎重选择适当的药物进行治疗。

PSH急性发作期需持续静脉给药以迅速缓解症状和减轻患者痛苦，常选择α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪定、阿片受体激动剂吗啡[34]。右美托咪定较其他镇静药物起效迅速，还可以连续静脉滴注，降低重症神经患者并发PSH的风险，并明显降低PSH患者的PSH-AM评分[35]。吗啡是PSH患者镇静镇痛的常用一线药物，可以以剂量依赖的方式中止PSH发作并控制疼痛，还可通过调节中枢通路来抑制交感神经兴奋[36]。PSH稳定期可选用β受体阻滞剂普萘洛尔，其具有亲脂性，可穿过血脑屏障，能有效抑制儿茶酚胺效应，尤其是发热、出汗和心动过速[37]，但不良反应包括心动过缓、支气管痉挛、低血压和低血糖。另一种α2肾上腺受体激动剂可乐定减少中枢神经系统的交感冲动传出[36]，是治疗心动过速和高血压最有效的药物，但对心功能可能有很严重的影响，因此要密切观察血流动力学。加巴喷丁则通常用于治疗神经性疼痛[38]。上述几种不同类型的药物作用于一系列的分子靶点，联合用药可能疗效更佳。

早期识别对于治疗PSH引起的继发性疾病至关重要，PSH发作持续时间约30分钟，平均每天5～6次，20%的PSH患者在1年后会继续出现阵发性交感神经兴奋。如反复发作可引起营养缺乏、皮肤破裂、心力衰竭、电解质及酸碱平衡紊乱、脑水肿加重、脑缺血缺氧和脑细胞坏死、静息能量消耗增加、体重减轻(25%～29%)、异位骨化(关节发热或疼痛)和免疫抑制[39-40]。提升对PSH的识别和防治水准、改善患者预后是日后研究的追求目标和前进动力。

五、总结与展望

PSH在神经重症患者中并不罕见，与高死亡率、高医疗费用、住院时间延长和较差的预后有关。过去由于缺乏统一的诊断与治疗标准以及对发病机制和病理生理学理解不足，阻碍了临床医生对PSH患者的诊断和治疗。根据统一的共识结合患者临床表现、体征及其他影像学资料，可以更好地帮助临床医生掌握患者病情变化和制定治疗方案。鉴于PSH是一种动态发展的临床综合征，未来的研究应考虑神经解剖学、神经生理学及PSH症状学之间的时间和因果关系。然而目前大部分科学研究受其研究范围、样本数量和各种混杂因素的影响，还不能做出相关的肯定性结论。因此还需要更多研究来进一步明确其病因学和发病机制，早期识别高危患者，为疾病预防或治疗提供策略，推动PSH的治疗向精准医疗的方向迈进。