噪声习服机制的研究进展及临床应用前景

赵锐 安俊俊 石林

大连医科大学附属第一医院耳鼻喉科（大连 116000）

噪声是一把双刃剑，一方面它对人体听觉、神经内分泌等多个系统产生影响[1,2]；另一方面，适量的噪声对听觉系统存在一定的保护效应，人们称这种现象为“习服”。噪声习服即在给动物高强度噪声暴露之前，先给予低水平、无破坏性的声音刺激，从而减少随后高强度噪声引发的暂时性或永久性听力阈移（Temporary Threshold Shift,TTS or Permanent Threshold Shift,PTS）[3-6]。关于噪声习服对听力的保护作用机理，虽然目前尚不明确，但有大量动物研究探索噪声习服在预防噪声性耳聋、预防老年性聋以及抑制药毒性方面的保护作用。这就引发人们思考，如何通过探寻噪声习服的机制将低强度声音应用于对听觉系统的保护上，本综述通过总结习服对听觉系统的保护机制来分析低强度噪声在临床上的应用前景。

1 噪声习服的机制

1.1 毛细胞的保护性反应

毛细胞死亡是导致听力下降的重要原因[6]，研究表明噪声习服可以上调毛细胞bcl-2基因的表达，阻止细胞色素C的释放[7]；同时增加的钙调蛋白和Ca2+的结合减轻了噪声暴露后引起的钙超载，使胞内Ca2+浓度维持在较低水平[8-10]；噪声习服还会提高耳蜗外毛细胞的主动能动性，避免强噪声导致的耳声发射水平降低[11]。

1.2 激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴

声信号从丘脑经杏仁核、下丘脑到达室旁核和弓形区，激活HPA轴，使肾上腺皮质激素释放。Tahera发现高强度噪声会使下丘脑室旁核和耳蜗中的糖皮质激素受体下调，糖皮质激素减少，但习服动物类固醇受体辐活化子-1表达增加，提高了糖皮质激素水平，增加糖皮质激素释放，来发挥作用[12]。

1.3 氧化应激反应

强噪声暴露后，耳蜗内活性氧（Reactive Oxygen Stke,ROS）含量增加，脂质过氧化作用增强，产生大量丙二醛（Malonaldehyde,MDA），导致氧化与抗氧化失衡，诱发毛细胞凋亡[13,14]。而噪声习服能通过增加抗氧化物酶和谷胱甘肽的含量减轻噪声对耳蜗的氧化损伤[15,16]。陶源等人通过对豚鼠进行噪声习服发现耳蜗内MDA含量明显降低[17]，由此推测噪声习服可能通过恢复氧化与抗氧化的平衡而发挥听力保护的作用[10,18]。

1.4 保护突触

研究表明高强度噪声暴露后，耳蜗内毛细胞释放大量谷氨酸，其兴奋毒性会导致听神经传入纤维的树突末梢肿胀和断裂，突触数目减少[19,20]。噪声习服一方面释放少量谷氨酸，使带状突触产生适应，另一方面会“消耗”谷氨酸，降低其在后续强噪声暴露中的释放，从而减少突触的损伤[18]。

1.5 听觉传出神经系统的调控

Maison SF通过手术切除小鼠耳蜗内外侧橄榄束后进行噪声暴露，发现切除内侧橄榄束的动物听力下降更为明显，证实了橄榄束的调控在听力保护中的作用[21]。Buno W的一项实验发现，当给猫一侧耳低强度噪声刺激、对侧耳同一频率高强度噪声刺激时，比单耳高强度噪声刺激产生的TTS小，但如果对侧耳受到不同频率低噪声刺激时，听力保护现象不明显，由此推测噪声习服的机制与耳蜗橄榄束活动增强有关[22,23]。

2 噪声习服的应用前景

2.1 预防噪声性耳聋

随着多媒体的发展和电子产品的广泛应用，噪声已经成为世界七大公害之首，职业噪声诱发的听力损失（Occupational noise-induced hearing loss,ONIHL）是世界上最流行的职业病之一[24]。ONIHL的机制主要有两个：一是以毛细胞坏死和凋亡所引起的机械性损伤；二是噪声暴露后继发的一系列代谢障碍性损伤[25]。大量研究证实噪声习服通过激活耳蜗传出神经系统、保护毛细胞、调节氧化应激反应平衡以及代谢调节机制使听觉系统对其后的高强度噪声性听损害产生一定的保护作用[26]，国内研究者基于噪声习服的机制，研制了一台集听力检测和噪声习服于一体的仪器，用来预防ONIHL[27]。

2.2 耳鸣的噪声习服疗法

目前推测耳鸣发生的机制是外周听觉系统受损导致，听皮层可塑性发生变化，而可塑性的重要分子机制是长时程增强（Long-term potentiation,LTP）[28]。实验结果显示纯音、窄带噪声或白噪声习服均可以诱发中枢出现LTP，因此将这种噪声习服式的方法应用于耳鸣[29]。慢性耳鸣目前常用的治疗方式是声治疗，根据声音强度不同分为完全掩蔽和部分掩蔽（Tinnitus retraining therapy,TRT），噪声习服类似TRT治疗，即采用低强度声音进行长时间刺激，相比于完全掩蔽它的优势在于：1不会损伤听力；2可以用于听觉过敏的患者；3理论上说，这种低强度噪声进行习服的方法还可以通过保护毛细胞、带状突触及激活HPA轴来增加外周输入，提高耳鸣治疗的效果，并降低听觉过敏患者的敏感性[28]。

2.3 预防和延缓老年性聋

目前认为老年性聋的其发病机制为线粒体DNA突变及氧自由基增加引发毛细胞或螺旋神经节损伤。由于毛细胞和神经节损伤不可逆，因此预防和延缓是老年性聋的重要干预手段。抗氧化剂是目前公认的延缓老年性聋发生的有效药物[9]。而噪声习服一大主要保护机制即增加抗氧化物酶的活性，保护毛细胞，因此推测其在干预老年性聋方面可能有一定效果。Tanaka等对中年Fischer 344/NHsd大鼠噪声习服后发现其听力阈值在13周后无明显改变，而对照组大鼠随着年龄进展呈现明显的高频听力下降，并发现噪声习服使外毛细胞的prestin蛋白表达增加[30]。另一项研究证实噪声习服可以通过钙调蛋白和NO合成酶的上调表达来预防老年性聋[10]。虽然目前尚缺乏噪声习服应用于老年性聋临床防治的大样本研究，但是前期动物实验及分子生物学研究基础为老年性聋的预防带来可探索的空间。

2.4 抑制药物对耳蜗的损害

耳毒性药物通过多因素、多途径作用导致听力下降[31-33]。研究证实，氨基糖苷类药物和顺铂会诱导毛细胞凋亡及突触减少，引发PTS[34]。Roy等通过对使用耳毒性药物的小鼠进行噪声习服发现，噪声习服可以抑制耳毒性药物对内耳的损害，是安全无创的预防药物性聋的有效手段[35]。

2.5 减轻大脑氧中毒（Cerebral oxygen toxicity，COT）

在医疗应用、科技和军事潜水中长吸入高氧含量气体，容易导致大脑氧中毒，COT的具体机制还不明确，可能与高水平ROS有关。减轻COT的方法有设定潜水深度和时间限制、服用抗惊厥药物和抗氧化剂等，但是其中的风险是无法评估的，有研究人员认为可以上调机体的固有抗氧化系统来降低COT。Shupak等通过对癫痫小鼠进行噪声习服发现噪声习服可以通过增加内源性抗氧化酶从而减轻COT[36]。

噪声习服在多种动物甚至人类中均有发现，目前已有成熟的噪声习服技术应用于军事、工业中对噪声性聋的预防，然而习服治疗在临床的应用还有诸多挑战，我们将在未来的研究中以基础理论为指导，通过逐步探索完善的声音条件或声音设备，在预防耳聋领域开创更广阔的应用前景。

致谢：本文得到中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科研究所于宁老师的帮助、审阅、指导。