运动调控自噬改善T2DM诱发的认知功能下降

李雪娇

前言

糖尿病是一种复杂的代谢紊乱疾病，其主要临床和诊断特征是高血糖症，其中二型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)病理占90-95%。近几十年来，随着全球经济的增长，缺乏体育锻炼和高能量饮食等不健康生活方式的人群增多，导致糖尿病特别是T2DM的患病率大幅度上升[1]，研究显示，T2DM患者比普通人群更容易诱发认知功能下降。自噬是细胞中的一种保护机制，可参与T2DM的病理生理过程，调节胰岛β细胞的正常功能，也与胰岛素抵抗、认知功能下降密切相关。

认知功能下降和痴呆是导致老年人机构化和生活质量下降的常见原因。T2DM和缺乏运动均是患痴呆症的普遍且重要的可修正危险因素。运动治疗手段早已被认定为治疗糖尿病的必要手段，美国早在2015年就对T2DM患者提出了具体的运动治疗方案。2019 年世界卫生组织关于降低认知能力下降和痴呆风险的指南提出体力活动不足是主要的可改变的痴呆风险因素[1]。越来越多的临床研究和动物实验表明，适当强度和负荷的体育锻炼能够保护并维持脑健康，减少认知障碍、老年痴呆等疾病的发病率。本文通过对相关文献进行梳理分析，探讨运动调节自噬对T2DM诱发的认知功能下降的改善作用。

1 2型糖尿病概述

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组由于胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的，以血糖增高为特征的代谢紊乱疾病，典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降。胰岛素由胰岛β细胞分泌，长期胰岛素分泌不足或者胰岛素功能障碍会使得血糖增高，从而导致体内脂肪、蛋白质、碳水化合物等代谢紊乱，对器官造成慢性损伤或者功能性损伤[2]。

2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，占全球糖尿病总数的90%以上，伴随着β细胞胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗所致的高血糖症的组织病理学改变。国际糖尿病联盟发布第十版全球糖尿病地图[3]，2021年，全球20-79岁的成年人中有5.37亿糖尿病患者，占该年龄段人口总数的10.5%，相当于每10个人当中就有1人是糖尿病患者；中国是世界上糖尿病患者最多的国家，截止到2021年，有1.41亿，数量庞大，随着我国人口老龄化的不断加剧，T2DM已经成为当前国家面临的重要公共卫生问题，流行病学研究表明，年龄增长与T2DM发病率成正比，发病机理不十分清楚，但明确的存在一定的遗传倾向[4]。调查发现，全世界75%的T2DM患者分布在发展中国家，近80%的糖尿病死亡发生在中低收入国家[5]。

2 T2DM认知功能下降的可能机制

2.1 T2DM诱导认知功能下降

近年来研究表明，T2DM的高血糖症和胰岛素抵抗会通过产生自由基而引起氧化应激，从而引起组织损伤；这种胰岛素抵抗不仅限于周围组织，而且还表现在中枢神经系统中；主要表现为对外界事物的感知能力下降，日常生活质量下降，自身基本的日常生活需求无法完成。简而言之，T2DM长期的胰岛素缺乏和胰岛素抵抗容易导致认知功能下降，T2DM患者与同年龄段非糖尿病相比，出现认知障碍和老年痴呆几率升高3倍[4]。胰岛素对认知功能有保护作用，长时间的低胰岛素水平可以导致神经元退行性变，胰岛素缺乏的小鼠脑内观察到阿尔茨海默病(Alzheimer disease；AD)样的病理改变，学习和记忆能力也明显下降；胰岛素抵抗对认知功能有损害作用，高胰岛素血症和胰岛素信号途径受损都是导致胰岛素抵抗的原因，高胰岛素血症降低了β淀粉样蛋白(β-amyloid protein)的清除，胰岛素抵抗的仓鼠模型中Tau磷酸化作用明显增强[6]，表明胰岛素抵抗会加重认知功能的下降。此外，Kold[7]等对有关T2DM和认知障碍的相关研究进行概述，提出 T2DM患者常见的认知损伤有精神性运动速度，言语记忆力，信息处理速度，即刻记忆，延迟记忆，视觉保持能力，注意力，前额叶执行功能等，患者一般同时患有一种或多种认知损伤。综上所述，T2DM的病理基础是胰岛素缺乏和/或胰岛素抵抗，更易诱发认知功能的下降，影响日常生活和工作。

2.2 自噬参与T2DM脑认知功能下降

近年来研究表明，自噬参与T2DM的病理生理过程，调节胰岛β细胞的正常功能[8-11]。另有研究表明，自噬表达增加是胰岛β细胞的一种保护机制[12, 13]。动物实验表明，在自噬缺陷型中小鼠胰岛素分泌减少且胰岛β细胞结构和功能受损[14, 15]。在缺乏Atg7的小鼠中胰岛β细胞数量、葡萄糖耐量和胰岛素分泌均减少[16]，另外，在db/db小鼠模型中发现胰岛β细胞中有自噬体积聚[17]。

研究发现胰岛素抵抗与自噬活性下降有关，脑内自噬活性与认知功能下降有关，具体机制见图4。在Becn1F121A小鼠与AD转基因鼠模型(5×FAD)杂交生成的5×FAD Becn1F121A小鼠模型中显示激活自噬使得皮质和海马中可溶性和不可溶性Aβ42的水平降低，并且学习记忆能力高于5×FAD小鼠[18]，这表明激活自噬会显著降低Aβ积累并防止认知能力下降。长期服用雷帕霉素(mTOR抑制剂)8个月会降低mTOR活性，并降低海马Aβ积累和tau蛋白过度磷酸化；此外还观察到自噬功能的增强，雷帕霉素治疗组中ATG7，ATG5 / ATG12复合物和LC3 II水平升高，但这种变化被自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤所阻断[19]，提示抑制mTOR活性可以改善认知损伤，并且这种改善作用与自噬功能增强有关。进一步研究发现，MCI(轻度认知障碍)和AD患者死后大脑内检测到了Akt和PI3K(p85亚基)磷酸化增加，并伴有mTOR过度激活，IRS-1抑制位点的磷酸化增加以及自噬标志物Beclin1和LC3的减少[20]。该研究同时发现自噬障碍可能发生在Aβ沉积之前，与之相似的是，Pickford等[20]人的研究表明自噬障碍可能发生在APP病理之前的上游事件中，但关于自噬能否直接降解APP缓解认知尚存争议。提示胰岛素抵抗、自噬活性下降、认知功能下降三者存在密切关联，且这种关联与PI3K/Akt/mTOR失调有关。另外的，自噬活性与认知功能下降有关在T2DM脑内也被证实。在糖尿病和非糖尿病C57BL / 6小鼠中进行的一项研究观察到在存在胰岛素抵抗的情况下自噬泡的形成增加[22]，即自噬体的积累，这表明自噬途径受损。Guan等[23]人研究发现STZ诱导的糖尿病老年小鼠海马和纹状体中自噬标志物Beclin1的表达下调和p62的上调，且脑细胞中存在明显水肿甚至是海马萎缩；行为学结果表示T2DM模型小鼠空间记忆能力显著降低。更进一步的研究显示，增强T2DM模型大鼠海马自噬活性可以提高其学习记忆能力[24]。

综上述及，自噬在T2DM的病理过程中发挥重要作用，在T2DM脑内胰岛素抵抗会导致PI3K/Akt信号通路失调，并且与自噬活性下降和认知功能受损有关；自噬障碍是T2DM导致认知功能下降的原因之一，增强自噬会改善认知功能下降，这一过程可能受到PI3K/Akt/mTOR通路的调控。

3 运动可以改善T2DM诱导的认知功能下降

3.1 运动可以延缓T2DM认知功能下降

运动可以改善糖尿病的代谢紊乱，还可以缓解由糖尿病诱导的认知功能下降。Shima等[25]通过OLETF大鼠(自发性2型糖尿病模型)研究发现，4周中等强度运动改善了葡萄糖代谢紊乱，从而缓解了T2DM，同时也减轻了认知功能下降。Kim等[26]研究发现，12周中等强度跑台运动可以降低STZ诱导的糖尿病大鼠的血糖水平，改善短期记忆，缓解T2DM的病程。提示，运动可以降低T2DM动物模型的血糖水平，改善葡萄糖的代谢紊乱以及缓解认知功能下降。葡萄糖调节受损是定义T2DM的病理学特征，并与认知障碍和痴呆症风险的增加相关。有规律的有氧运动能够增加肥胖人群的能量消耗，降低胰岛素抵抗水平，减少促炎因子表达，提高神经营养因子水平并改善其认知功能障碍[27]。Baker等[28]人的临床试验发现有氧运动可改善患有葡萄糖耐量异常的老年人的认知；在这项研究中，患有葡萄糖不耐症的老年人进行为期6个月、每周四次的有氧运动干预，记忆力和执行功能得到明显改善。张见平等[29]人一项针对老年T2DM伴MCI患者的试验发现，3个月的有氧锻炼可在一定程度上提高老年T2DM伴MCI患者的认知能力。上述研究表明，长期有氧运动可以提高老年T2DM患者的认知能力，无论是主动运动还是被动运动。此外，被动运动可改善认知行为缺陷已被证实。8周的上肢强迫运动会增加老年PD患者的脑血流量，改善认知功能[30]；4周中等强度的强制运动可以增加吗啡成瘾雄性大鼠海马BDNF的表达，减轻焦虑水平和认知行为缺陷[31]。上述研究表明，运动可以改善T2DM诱发的认知功能下降。

3.2 运动对T2DM自噬的影响

体育锻炼可以改善阿尔茨海默病、帕金森病和T2DM等慢性病。先前的研究表明，有规律的运动可以减轻2型糖尿病引起的认知障碍[32, 33]。然而，运动影响的潜在途径仍然不清楚。据报道，运动12周后，自噬活性增加，导致对年龄相关认知能力下降的抵抗力增加[34]。此外，研究表明，跑台运动增加了SD大鼠脑内神经可塑性相关蛋白的水平[35]。运动可以引起参与代谢调节的多个器官的自噬，例如肌肉，肝脏，胰腺和脂肪组织。早在2012年就有学者证实了跑台运动可以促进成年小鼠大脑皮层的自噬水平[35]，该研究发现8周的跑台运动没有并没有提高高脂膳食喂养的BCL2 AAA基因缺陷小鼠(在运动和饥饿引起的自噬中有缺陷，而在基础自噬中则无缺陷)的自噬水平，但却可以提高同型野生小鼠大脑皮层的自噬活性，这表明运动在改善T2DM的脑自噬障碍中具有积极作用。此外，亦有研究证实了运动在提高大脑皮层自噬活性中的作用，自主跑轮运动和跑台运动均可增加大鼠大脑皮层和小脑的线粒体生物发生相关蛋白和自噬相关蛋白Beclin1和LC3II的表达[37]。PI3K/Akt/mTOR通路是自噬的重要介导因子。糖尿病大鼠脑内自噬活性降低，PI3k/Akt信号过度激活[38]，且自噬活性降低与Akt高磷酸化有关[39]。先前的研究报告称，长期适度运动增强了自噬相关蛋白(如LC3B和Beclin1)在大鼠皮层的表达，这与抑制mTOR活性有关[40]。此外，研究发现10周的游泳可以改善T2DM模型小鼠肝脏的自噬水平，这一改变与抑制Akt信号通路有关[41]。目前为止，有关运动对PI3K/Akt/mTOR介导的自噬的影响的研究有限，特别是对脑内自噬活性的研究更是稀少，尚需更多研究佐证。

综上所述，运动作为一种治疗慢性疾病的常用手段，在改善自噬方面也有积极作用，无论是自主还是被动的有氧运动均可增加动物模型脑中自噬相关蛋白的表达，且对T2DM模型鼠大脑自噬障碍有一定的改善作用。PI3K/Akt/mTOR作为自噬调节的经典信号通路，运动亦可通过改善该通路达到调节自噬的作用，但其与T2DM脑自噬相关的研究较少，尚需更多实质性的研究佐证。

3.3 不同运动方式对T2DM认知功能的影响

运动作为一种经济的干预方法，在缓解认知功能方面受到较多的关注，但是运动干预的具体方法不尽相同，评价指标也未有统一标准。何种运动模式或方式更为行之有效尚未有切实的证据。近年来，间歇性和持续性运动哪种对缓解认知功能下降更有益是研究的热点问题，中等强度连续训练(moderate intensity continuous training，MICT)和高强度间歇训练(High intensity interval training，HIIT)孰优孰劣争议不断。在运动生理学和运动医学领域已有较多的研究证明，HIIT带来的生理生化效益优于或近似于MICT，但是所需花费的时间却要少得多，因此被认为是一种高效快捷并可能取代MICT的运动方式[42]；并且有学者认为MICT持续时间较长易产生心理疲乏，而HIIT持续时间较短，更容易让参与者保持兴趣，获得积极的情绪体验[43]。大量的动物实验和人体试验均表明，HIIT和MICT可以改善大脑的认知功能。

MICT通常是指运动时间大于等于30分钟中等强度的有氧运动[44]，如散步、骑自行车、跑步和游泳等。HIIT指以较短时间内剧烈运动为特征的运动，中间穿插休息或低强度的恢复运动，训练时间一般低于30分钟[44]。研究发现，HIIT可以提高超重不运动的成年男性认知抑制和注意力等执行功能[45]，6个月的高强度运动可以改善老年轻度AD患者的认知功能下降[46]，表明HIIT在改善脑认知方面有积极作用。

为了比较MICT和HIIT在改善认知功能下降方面的优势，Li等[46]通过12周的MICT和HIIT干预后，发现两者均能改善AD小鼠的认知障碍。8周的MICT和HITI能改善链脲佐菌素造模的T2DM小鼠的学习记忆能力，且海马自噬水平有所改善[46]。有限的研究证实了MICT和HIIT可改善T2DM引起的认知功能下降，虽然涉及HIIT和MICT对脑自噬影响的研究稀少，但已有两者对肌肉组织自噬活性影响的研究，结果表明，与MICT相比，HIIT对提高肌肉组织自噬活性有较好的作用。研究发现，10周HIIT(4×4min 95%-99%的VO2max+5min 35%-40%的VO2max)对大鼠骨骼肌自噬标志物(Beclin1和LC3II/I)表达的改善优于MICT[49]。Cui等[50]报道，在8周跑台运动对中年大鼠比目鱼肌中LC3 II/I水平的上调和p62水平的下调研究中，HIIT(6×3min 80%的VO2max+3min 40%的VO2max)对提高自噬活性的作用优于MICT，与MICT相比，HIIT稍微降低了p-mTOR/mTOR。另一项研究表明，在心肌中HIIT(4×4 min 95%-99%的VO2max+5 min 40% -45%的VO2max)比MICT对LC3 II和LC3 I蛋白表达的改善更大[50]。然而，运动对大脑的影响是通过运动引起的肌肉因子或代谢产物的变化来实现的。运动时肌肉释放的代谢物乳酸越过血脑屏障(BBB)增加海马BDNF的表达[52]，运动可以直接调节骨骼肌自噬蛋白的表达，而对脑自噬的调节是间接的，可能是减弱或延迟的，是以HIIT和MICT对大脑自噬相关蛋白调节的效果可能与其他外周组织存在差别。

上已述及，运动对自噬相关蛋白的表达具有积极的调控作用，无论是脑内还是外周组织，其中有关HIIT和MICT对自噬活性的研究比较具有代表性；另外的，运动可以通过调控自噬水平改善T2DM的认知功能障碍，HIIT和MICT等运动方式都对改善T2DM诱发的认知功能下降有积极作用。

4 小结

T2DM是一种复杂的代谢异常疾病，更容易导致认知功能下降等认知损伤，T2DM患者诱发认知功能下降的几率与年龄增长呈正相关。众多研究已表明，T2DM所诱发的认知功能下降与脑内胰岛素水平下降和自噬功能下降有关。如何进行早期预防或延缓这种认知功能下降对T2DM患者来说是十分必要的。MICT和HIIT皆可缓解认知功能下降，但探讨HIIT在缓解T2DM认知功能下降中的作用的研究较少，需要更进一步的研究，且有关HIIT和MICT对自噬活性影响的比较研究大都集中于骨骼肌、心肌等外周组织，对T2DM脑自噬探讨相关研究并不多。此外，运动作为一种治疗慢性疾病的常用手段，对自噬相关蛋白的表达有积极的调控作用，运动可通过调节自噬改善T2DM诱发的认知功能下降。PI3K/Akt/mTOR信号通路是调节自噬的经典通路，但PI3K/Akt/mTOR涉及的自噬过程较为复杂，目前尚无确凿证据证实运动调控PI3K/Akt/mTOR介导的T2DM脑自噬的具体分子机制，有待更深入的探讨。相信今后的研究能进一步揭示运动调控T2DM脑自噬改善认知功能下降的作用机制，为运动延缓T2DM引起的认知损伤提供新的理论依据和思路。