睡眠障碍患儿脑内神经递质的研究现状

柳佳彤, 吴琼, 王华

睡眠障碍是指睡眠过程中出现的各种功能障碍，是小儿神经科常见问题，尤其是癫痫患儿，常常共患睡眠障碍问题。睡眠与癫痫可相互影响、相互作用，睡眠障碍可减低癫痫发作阈值，癫痫发作及抗癫痫药物的使用，又可以导致睡眠问题，严重影响患儿的社会功能及生活质量。睡眠障碍按照国际分类有100多种，儿童常见的有失眠、异态睡眠和发作性睡病。目前有研究表明睡眠障碍的发生与中枢神经系统内多种神经递质相关，其关键点在于神经元之间的相互作用[1]。目前研究较多的神经递质有以下四种：胺类神经递质，如5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺；抑制性神经递质，如γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)；兴奋性氨基酸类递质,如谷氨酸。脑内神经递质浓度水平的变化对睡眠障碍的早期诊断、早期治疗及预后的评估具有重要意义。本文就神经递质在睡眠障碍中的研究现状进行分析和综述。

1 神经递质的生理作用

调节睡眠的神经递质从作用上分为兴奋作用和抑制作用两大类。从功能的角度，兴奋性神经递质有清醒作用，抑制性神经递质有嗜睡作用[2]。两类递质负责睡眠的产生与维持，在其功能正常的条件下，24小时周期性变化，维持着人体正常的睡眠和觉醒，形成规律的24小时睡眠-觉醒节律，即昼夜节律[3]。

1.1 多巴胺 是一种常见的兴奋性神经递质，有促眠作用，其浓度升高可导致失眠，在睡眠-觉醒中有重要临床意义。多巴胺神经元主要集中在黑质致密区中脑腹侧被盖区，以及红核被盖区。觉醒是多巴胺能神经元的爆发活动增多，促进腹侧被盖区多巴胺的释放[4]。在睡眠觉醒中所起到的作用是维持觉醒并可刺激觉醒和注意行为。有对帕金森综合征患者的研究发现，补充多巴受体激动剂会导致患者出现困倦、嗜睡等不良反应[5]。

1.2 GABA 是大脑的关键抑制型递质，由谷氨酸经脱羧酶脱羧反应后形成，主要分布在大脑皮质、下丘脑、脑干、海马和基底神经节等部位，大脑组织中其含量与睡眠-觉醒深度变化呈正相关。睡眠时皮质释放GABA增多，激活GABA受体以便于促进睡眠。

1.3 谷氨酸 是一种兴奋性神经递质，其纤维投射至网状结构、丘脑及大脑皮质。研究发现，谷氨酸是参与睡眠-觉醒调节的重要物质之一，在觉醒和快速动眼睡眠期，其含量急剧增高，睡眠剥夺3 h后，即可观察到这种显著的变化[6]。随着睡意加深，谷氨酸含量停止上升，并开始下降。到非快速动眼睡眠期，谷氨酸含量下降速率和睡眠深度呈正相关。这种变化说明脑内谷氨酸的动态平衡参与了睡眠和觉醒的调节，即觉醒状态和睡眠剥夺后其含量上升，入睡后又降低。

1.4 5-HT 是一种推动觉醒的丙烯胺递质，关键集中化在大脑皮质的中缝核群、脊髓。最丰富多彩的5-HT受体是5-HT1AR，依据其遍布部位能够分成突触前膜受体和突触后膜受体两大类，二者相互功效调整5-HT的释放出来。突触后膜受体普遍遍布于5-HT能神经系统传送的前脑地区，尤其是皮质、隔、杏仁核和下丘脑垂体，坐落于神经元的轴突上。激活后造成突触后膜的超极化，抑制神经元的体液调节。目前国内外研究已证实5-HT在睡眠-觉醒中是参与觉醒系统的组成部分，并参与觉醒行为发生的作用。研究表明，5-HT2AR及5-HT1AR的表达与睡眠障碍有关，拮抗5-HT2AR的上调对改善睡眠障碍有明确的效应[7]。

各个神经递质相互影响，共同调节睡眠-觉醒。单一的神经递质浓度的变化不能完全解释睡眠障碍的病理生理机制。现有越来越多的实验研究各个神经递质的浓度比值是否对睡眠障碍有影响，甚至研究更多的递质及传导通路在睡眠障碍中的作用及其致病机制。

2 神经递质变化对睡眠障碍的影响

2.1 多巴胺与睡眠障碍 在睡眠障碍患者中，伏隔核、尾状核和壳核中的多巴胺神经通路被破坏，中脑腹侧被盖区边缘系统对多巴胺过多调节，导致基线多巴胺水平升高、兴奋降低、快感缺乏和睡眠障碍。现有研究表明，睡眠障碍可能是多巴胺受体结合力下降的关键情况。伴随着病程增加，多巴胺结合力逐渐降低，可造成患者出现中重度抑郁等精神疾病[8]。现阶段从分子生物学视角看来，睡眠障碍的产生很有可能与多巴胺通路的过度激活有关。在睡眠障碍患者中，多巴胺受体融合降低，病程与多巴胺结合力呈负相关[7]。

2.2 γ-GABA与睡眠障碍 现有研究结果数据提示，睡眠障碍患者各年龄段的GABA均低于或显著低于正常值，即说明睡眠障碍的患者大脑的抑制功能在下降，皮质功能已紊乱[8]。现在研究者认为，仅仅提高大脑中GABA的水平就可以调节睡眠。治疗睡眠障碍的临床药物现依然基于增强GABA的抑制作用[6]。国外有研究表明氨基乙磺酸作为GABA受体激动剂，具有促进睡眠的作用[9]。

2.3 谷氨酸与睡眠障碍 睡眠障碍有谷氨酸功能减低表现。在大鼠脑桥被盖核区域微量注射左旋谷氨酸可导致快速动眼期睡眠和觉醒增加，并随着注射剂量加大而出现觉醒时间延长，进一步证实了脑内谷氨酸含量上升与睡眠障碍有密切的关系[10]。此外，年龄对睡眠障碍患者的影响主要体现在谷氨酸的含量变化上。不同年龄段神经的递质方差分析谷氨酸存在显著性差异，>39～49岁谷氨酸最低，说明不同年龄段患者的大脑抑制和兴奋功能是不同，可能与该年龄段社会压力较大有关[11]。

2.4 5-HT与睡眠障碍 Python等[12]应用微透析研究发现，觉醒状态下视前区细胞外5-HT水平高于慢波睡眠和异相睡眠时，在从慢波睡眠过度到异相睡眠的过程中，5-HT传递也在减少，这表明大脑视前区5-HT水平的变化与觉醒正相关。在敲除5-HT转运体的对照组中，给予外源性5-HT合成抑制剂或5-HT1AR拮抗剂治疗后，快动眼睡眠明显抑制，睡眠结构改善，说明降低5-HT水平有助于改善睡眠。

3 神经递质在睡眠障碍治疗中的作用

3.1 药物治疗对神经递质的作用 目前国外研究有氨基乙磺酸作为GABA受体激动剂，具有促眠作用。国内有实验结果表明百合地黄汤溶液可通过多途径、多靶点治疗失眠有关的睡眠障碍疾病，对5-HT含量的调节作用最为明显，但其作用机制尚不明确，有待进一步研究。目前尚无对多巴胺及谷氨酸调节的单一药物的文献报道。但现代医学的镇静安眠药，一种药物只干预某一递质，难以应对多种神经递质同时的改变。例如,镇静剂和催眠药物的中枢抑制作用GABA有治疗失眠的患者取得了良好的效果,但是受试者是有限的,这表明单一增强促进睡眠的神经递质并不是最好的方式解决所有的睡眠问题。所以，多种药物的联合应用可能是睡眠障碍的治疗现状。

3.2 物理治疗干扰神经递质的作用 重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以改善局部脑血流，提高大脑皮质兴奋性。高频rTMS能促进血浆谷氨酸和GABA升高，使其参与下丘脑的唤醒系统，维持行为觉醒，从而达到改善患者睡眠的目的[13]。

3.3 中医治疗对神经递质的影响 针灸是我国传统的中医疗法，可改善前额皮质单胺类神经递质的含量[14]，通过上调海马5-HT1AR、下调5-HT2AR表达来调整5-HT受体间的不平衡，达到治疗睡眠障碍的效果。此外，目前激光针灸应用较为广泛，其具有无创性、无痛性、治疗参数可自主调节等优点。激光针灸是以激光为刺激源，激光穴位照射可降低多巴胺的含量，从而抑制觉醒、促进睡眠[15]。

睡眠是生命中最重要的生理学全过程之一，它能推动生长发育、缓解疲劳、恢复精力。睡眠有助于提高人体的免疫能力、提高人体的抵抗能力，与神经系统的完善和记忆力的存储息息相关。针对少年儿童而言，睡眠是发育阶段中人的大脑的基础活动内容，高品质的睡眠有助于智商的发展趋势，提高患儿的认知功能、自学能力及专注力，推动体能的生长发育。另外，多种多样神经系统病症可共病睡眠障碍，与睡眠障碍相互影响。因而，掌握患儿睡眠障碍以及病理学生理机制，有助于尽早发觉、尽早医治，提高少年儿童睡眠障碍的诊治水准，提高患儿的生活治疗，降低共患其他神经系统疾病的发病率，利于儿童的健康成长。