中药外用的现状、存在问题及未来发展思考

苗明三,刘浩哲,彭孟凡,田硕

(河南中医药大学药学院,河南 郑州 450046)

中药外用指在中医药理论指导下,将药物以局部涂擦、贴敷、熏蒸等形式作用于皮肤、黏膜、腔道以及局部病变组织等部位,从而达到预防或治疗疾病的目的[1-2]。与口服、注射给药相比,中药外用具有维持恒定的血药浓度、避免胃肠道刺激和肝脏首过效应、直达病灶、简便易行等优点[3]。中药外用早在《山海经》中便有记载:“熏草佩之可已疠”。此后《五十二病方》《肘后备急方》《新修本草》等多本医药古籍中均大量记录中药外治疗法在各科中的应用。现代临床研究证明中药外用治疗炎症性疼痛[4]、膝骨性关节炎[5]、慢性创面[6]等多种疾病疗效确切,应用广泛。与中药国际化艰难状况相比,中药外用制剂如云南白药气雾剂、丁桂儿脐贴、马应龙痔疮膏等却在国际市场中广受欢迎,中药外用药或将成为我国中药国际化的突破口[7]。本文通过对中药外用的现状、存在问题及未来发展进行阐述,在总结现状分析问题的基础上展望未来发展趋势,旨在促进中药外用领域的快速发展。

1 中药外用现状

1.1 中药外用制剂的现状

中药外用制剂是中药外用治疗疾病的应用形式,是中药外治法的重要内容。选择合适的外用剂型不仅可以降低或消除其毒副作用、促进药物释放,且能够扩大外治疾病范围,增强对疾病的治疗效果。中药外用制剂的发展克服了原有剂型药效不足、使用不便等缺点,推进了中药外用普及进程,增加了中药临床外用规模[8]。

中药外用制剂是一类直接外用于皮肤、黏膜或腔道等部位的中药制剂,但中药临方制剂多以内服为主,尚缺乏对于外用制剂的深入研究[9]。中药外用剂型种类繁多,除传统常用剂型(散剂、汤剂、膏剂等)外,随着中药提取工艺和制剂研究的深入,一些新型中药外用剂型(贴剂、膜剂、喷雾剂、纳米制剂等)也得到进一步研发。如管咏梅等[10]将解郁安神方的混合挥发油与优化纳米乳结合,可增强其透皮性能和缓释效果;吴涵等[11]将温通膏方制成微针贴剂,可降低皮肤屏障作用,提高临床疗效等。因此将传统中药(单体成分或复方)与现代剂型有机结合是当前及未来中药外用制剂发展的主要方向,将传统中药口服制剂改造为现代外用制剂也是研究方向之一,如传统的口服复方六味地黄方制备为六味地黄凝胶[12]。2020年版《中国药典》一部仅收录138种外用成方制剂(仅占制剂总数5.1%)和10种外用剂型,与口服制剂相比,外用制剂技术发展相对落后[13]。中药外用制剂由于使用方便、应用灵活、不良反应小等原因被大众所接受,但与此同时也存在着质量难以控制、给药剂量偏大等问题。现对常用中药外用剂型总结,见表1[14-22]。

表1 常用中药外用剂型比较

根据药物递送及作用部位不同,中药外用制剂可分为经皮外用剂型、黏膜外用剂型、腔道外用剂型和创面外用剂型等。经皮给药是中药外治疾病中最常见给药方式,其剂型包括散剂、膏剂、汤剂、膜剂以及部分现代新剂型(凝胶剂、乳膏剂、喷雾剂)等,离子电渗技术、电穿孔、微针等物理技术发展和促渗透剂的添加,弥补了经皮给药制剂皮肤渗透性差等问题,皮肤模型制备有望阐明经皮外用制剂作用机理及对制剂安全性和有效性评价的完善[23-24]。黏膜制剂与腔道制剂合称为黏膜给药系统,常见剂型包括栓剂、膜剂、原位凝胶,作用部位包括口腔、鼻腔、眼、肺、直肠、阴道等,药物到达部位、停留时间、均匀分散程度和基质刺激性是黏膜和腔道外用制剂研发首要考虑因素[25-26]。常见创面外用剂型包括膏药、软膏剂、散剂、丹剂、凝胶剂、酊剂、微囊、海绵敷料等,作用机制或与影响炎症介质、生长因子、胶原蛋白的水平有关,“定时”和“定位”理念是未来创面外用制剂发展的主要方向[6,27]。

1.2 中药临床外用现状

古人最早进行中药外用方式基本为捣汁外敷、煎汤熏洗、打粉外涂、点艾熏灸或制膏药贴敷等形式。但随着实验研究深入,生产技术与材料的创新,一些新型中药外用剂型增加的同时,治疗病症类型也逐渐增多。此外,一些学者在充分利用外用古方原有功效同时,也创造性地扩大其应用范围,逐渐形成外病外治,内病外治等中药外用思路与方法。现对中国知网、万方、维普等数据库2010—2022年期间中药临床外治疾病进行归纳总结,见表2。

表2 中药临床外用现状

1.2.1 中药临床外用理论现状 中药外用理论是在中医药理论指导下,依据脏腑阴阳寒热虚实,求病机、度病情、辨病形,认为内治理论与外治理论相似,即“法虽在外,无殊治内也”。随着外治新技术、新剂型出现,结合现代科学技术手段,中医外病外治、内病外治理论也有了新理解,如苗明三等[28]提出的新学说:中药通过“三微”(微作用、微刺激、微吸收)方式,调节体表-体内的神经-内分泌-免疫(NEI)网络平衡,从而发挥局部或整体疗效,为中药外用研究提供了新思路。王缙等[29]则在原有消法和托法的基础上,从外治祛邪角度,增加了“外散法”和“外引法”两大理论,丰富了外治法理论内涵。李帅鹏等[30]认为六经(太阳、少阳、阳明、太阴、少阴、厥阴)具有运行气血、沟通上下表里、协调阴阳、联络脏腑等作用,外治六经能够改善经络间循环灌注,特提出了防治带状疱疹的外治六经理论。李柱等[31]认为有条件选择病种,根据病机制定方药,遵循辨病论治原则是外病内治重要理论基础。刘名波等[32]进一步提出中医内病外治理论新认识:经络传导、皮肤渗入和黏膜吸收,以及内病外治理论基础——辨证论治和辨病论治等。

1.2.2 中药临床外用技术规范现状 传统中药外用疗法由于缺少科学的技术规范,导致用药剂量、时间、疗程、注意事项等缺少评判标准,临床使用过程中存在较大的随意性和主观性。但随着外用技术发展,国家也相继出台多项标准,包括《穴位贴敷用药规范》[33]和《针灸技术操作规范》[34]。此外,中华中医药学会组织编写的《中医养生保健技术操作规范艾灸》等8项规范也相继出炉,对中药外用疗法具有较大的指导意义[35]。穴位敷贴疗法[36]、熏洗(浴)疗法[37]、大毒中药[38]、中药溻渍法[39]等临床外用疗法规范(草案)的制备进一步促进中药外治疗法的规范化、标准化。

与中药外用疗法规范发展迅速、应用广泛相比,现有中药制剂临床外用规范还略显不足。在此基础上,苗明三教授等结合临床实际应用研究,制定了乳膏剂[40]、栓剂[41]、酊剂[42]、凝胶剂[43]、散剂[44]、膏剂[45]等多项临床外用制剂规范(草案),包括基本原理、适用范围、适用原则、适应症、禁忌症、用药前评估与准备、临床应用(给药方法、频率、疗程、用药后评估)、注意事项与不良反应和应用操作规程等,内容详实严谨,为外用制剂的临床应用提供了规范性的参考。

1.2.3 外病外治现状 中医外病外治是应用药物、手术、物理等外治方法,通过修复、切除、引流、整复等方式作用于局部或病变部位,从而对患处进行治疗[46]。外治法应用历史悠久,发展迅速,现代临床中多用于对皮肤科、妇科等外科疾病的治疗。如胡鹏飞等[47]采取中药熏蒸联合枸地氯雷他定对100例慢性荨麻疹患者连续治疗28 d,总有效率98%,效果显著,复发率低。瞿红英等[48]采用加味苦参洗剂进行外阴熏洗同时配以中药内服能明显降低外阴硬化性苔癣患者瘙痒缓解时间、灼热缓解时间、白斑颜色恢复时间等,临床治疗效果显著。毛秋芳等[49]应用中药妇科外用洗液联合克霉唑阴道片对霉菌性阴道炎患者进行治疗,发现联合用药组患者治疗效果优于单用西药组,临床症状明显改善。现代临床应用中的外治剂型也有新的变化,如将传统中药复方配以新型载体(纳米载体、智能响应载体、支架材料等)可提高药物稳定性、靶向性,控制药物释放,在创面愈合治疗中疗效显著[27]。

1.2.4 内病外治现状 中医内病外治就是将中药以不同形式作用于体表皮肤,通过皮肤、腧穴等部位渗透吸收,以气血为载体,通过经络的传输,外达肢节,内至脏腑,从而达到疾病治愈的目的。在高血压、糖尿病肾病、多囊肾等疾病临床治疗过程中,内病外治发挥着独特作用,且随着科学技术和药用高分子发展,中医内病外治也逐渐产生了新技术,新剂型,且疾病治疗类型也逐渐增加。如刘轶智等[50]采用中药外用离子导入法治疗癌性疼痛;陈明霞等[51]给予中药熏香联合黛力新对慢性肾衰竭伴发抑郁焦虑患者具有较好治疗作用;张丽花等[52]应用离子导入和超声导入等技术进一步增强了白芥子涂方巴布剂对哮喘等疾病的治疗,上述均体现出中药内病外治技术在现代临床应用中的创新与发展。

2 中药外用存在的问题

2.1 中药外用理论还有待进一步完善

中药外用在我国中医药史上占有重要地位,据统计,《中国药典》收录的可外用中药由2005年的127味增加至2020年的165味,呈每年递增趋势,在国际市场更是以迅猛趋势发展,有与口服、注射制剂呈“三分天下”之势[7,53]。但如今中药外用理论采用的仍是以吴尚先在《理瀹骈文》中记录的“外治之理,即内治之理”作为临床实行准则,即外用与内服均采用统一理论。然而,如今若仍以这一理论施行却存在部分问题:①物质基础不同。中药外用透皮吸收主要包括释放、穿透和吸收进入血液循环三个阶段。而在吸收阶段,小分子药物可通过向角质层中进行扩散,而大分子药物则以毛孔和汗腺为主要途径,但真正入血液系统发挥疗效的成分极少,多为局部微吸收[54]。而口服吸收中药成分利用度相对较高,加之β-环糊精[55]、十二烷基硫酸钠[56]等吸收促进剂应用,更与外用中药物质基础产生差别。在此基础上,王霜等[57]通过进一步临床实验证明,给药方式不同对同一药物吸收水平产生较大差异。因此,若仍以内服中医理论来指导外用,则存在一定局限性。②作用功效差异。传统中医药理论是以内服为前提形成的,而同一味中药内服与外用功效之间存在差异,若仍以内服为基础形成的理论应用于外用中药,则产生较大差异。仅在2020年版《中国药典》(一部)中就有62味中药临床外用主治与记载的功能不一致,此外,还有140味中药虽有临床外用记载,却无相关外用功效记载[53]。如黑豆益精明目,养血祛风,利水,解毒的功效，与外用治疗掌跖角化性皮肤病的主治明显不对称;生姜解表散寒,温中止呕,化痰止咳,解鱼蟹毒，与外用治疗痔疮也不匹配[58]。

2.2 中药外用规范还需要进一步完善

中药外用从中药加工到服务临床涉及众多环节,虽已有膏剂、散剂、酊剂、乳膏剂、栓剂、熏洗(浴)疗法等技术规范(草案),但部分规范仍需进一步完善。就用法用量而言,2020年版《中国药典》(一部)165味可外用中药,有64味中药无相关用法记载,有154味中药在用量项下仅以适量或生用适量表示。如土荆皮“外用适量,醋或酒浸涂擦,或研末调涂患处”,使用剂量多少,醋或酒的种类是哪种,研末程度如何,均未注明,方法粗略,难以量化,严重影响了中药外用的临床应用效果。以中药外用制剂为例,虽已研制出伤湿宝珍膏、四黄正骨水、红花油、骨友灵擦剂等外用制剂且已有相关的质量标准,但难以大规模适用于其他中药外用制剂安全性和有效性评价,缺乏完善的中药外用制剂质量标准体系。以生产工艺为例,中药外用制剂种类繁多,制备工艺繁简不等,由此而造成的产品质量也参差不齐,即使同一厂家生产的不同批号的外用制剂,产生的临床疗效也差别较大。

2.3 中药外用临床研究仍需进一步提升

中药外治技术经过数千年发展已经积累了丰富的经验和成果,因此,如何从古代医籍中,挖掘出治疗现代疾病的技术、处方等是一项重要工作。如常用的外用处方如意金黄散(《外科正宗》)、八宝膏(《普济方》)、拔疔膏(《经目屡验良方》)等均是从医学古籍中挖掘而得,但与现有古籍所记载的中药外用方数量相比,还远远不够。此外,古籍中所记录的制剂工艺、临床外用技术等也未被有效传承。同时,现有临床实验也大量发表了关于中药外用制剂、处方的适应症、不良反应、制剂工艺、注意事项、外用技术(包括用药面积、时间、厚度、用量以及药液温度等)等文献,但缺乏有效的统计、筛选、总结、概括等数据挖掘类工作,导致无法从现有的中药临床应用的累积中探索出蕴含的普遍性规律[59]。

2.4 中药新型外用制剂临床应用缺乏

中药外用制剂近些年发展迅速,虽新剂型研发层出不穷,但目前部分新型制剂发展仍处于理论或动物实验阶段,距临床应用尚缺一定距离,如靶向制剂、智能响应制剂等经实验验证具有较好的透皮效率、药物释放性、生物相容性,但由于稳定性差、载药量小、重现性低等原因在生产中难以大规模复制,导致临床应用较少或尚未进行临床应用[23]。目前中药外用制剂在临床应用中仍以散剂、汤剂、膏剂为主,导致部分新型外用制剂临床普及率偏低,影响对制剂的评价与改进。中药外用制剂在药动-药效学方面的研究较少,如微透析技术能够很好地检测动物体内的药物动态,但由于中药多成分间作用影响其回收率,以及在中药体内分析中的重现性差,价格昂贵等原因,难以应用于临床,影响其对外用制剂的评判与应用[60]。

3 中药外用未来发展思考

3.1 强化中药外用理论科学内涵诠释研究

中药外用治疗疾病历史悠久、发展迅速,但中药外用理论还有待进一步完善,因此,可在中医药理论指导下,以内服理论做参考,以外用中药的化学成分、药理作用、临床应用、不良反应以及注意事项等作为依据,根据现有中药外用的特点,建立一套完整的中药外用理论系统,包括中药的性能、配伍、用药禁忌等,以指导中药外用的功能确证研究和临床应用。以白芷为例,挖掘现有数据库中白芷外用主治疾病,分析其功效、性味、剂量,并通过药理实验探究其有效成分及机制。如白芷外用治疗急性痛风性关节炎,用其消肿止痛、祛风除湿的功效和辛散温通的药性理论,常配伍青风藤、苍耳草,用药剂量为10 g[61]。经动物实验证明,香豆素和挥发油是白芷外治关节炎的主要有效成分,其发病机制或与Toll样受体(TLR)/NF-κB的信号转导及NLRP3炎症小体激活IL-1β有关[62]。

3.2 开展中药内服与外用功效比较研究

中药功效是中药外治疾病的基本作用,然而现有中药外用功效缺乏,与内服功效错杂混乱。因此,可依据医学古籍记载,参考现有中药功效,结合现代科技手段与研究成果,进一步修改、丰富外用中药的功效内容,以扩展其中药的临床外用范围和应用依据。如现代药理研究表明,白芷中的线性呋喃香豆素和白芷多糖能够修复破损的表皮细胞,促进皮肤细胞增殖,使皮损愈合,外用可改善面部循环,具有美白、抗氧化作用,对黄褐斑、银屑病等均具有较好治疗作用。同时,《日华子本草》云:“白芷,去面皯疵瘕”、《本草纲目》云:“白芷,长肌肤,润泽颜色,可作面脂”也均记载其美容功效。根据本草文献记载和现代药理作用,可在白芷外治应用中增加美白养颜功效。

3.3 开展中药外用功效规范体系的研究

针对部分规范体系缺乏,应有政府牵头,地方高校、科研院所、药品生产企业联合制定出更为详细的外用制剂发展规划、安全质量标准和临床应用技术规范等,尤其包括一些现代外用新剂型(气雾剂、靶向制剂、智能响应制剂等),对于外用毒性中药或制剂,应更为详细地规定其最大用量、适应症、给药方式、毒性反应和救治方法等,形成一条完整的“产-学-研-用”中药外用产业链。该产业链中,应以“研”为先导,“研”不仅包括对现有制剂质量标准、使用规范的研究,而且应包括对医药古籍中外用中药和治法的研究,提升“老药新用、一药多用”,同时应通过对外用制剂、治法和机理的研究,进一步对中药外用体系规范化提供材料支撑。只有通过将“研”作为先导,才能进一步提升制剂生产、临床应用、学习研究等。

3.4 开展中药外用临床数据挖掘研究

组织专业人员对古籍和现代临床文献进行数据挖掘,可从以下几方面进行:总结概括各类病症的外用组方、不良反应、用药禁忌等,对其处方进行关联规则分析和因子分析,挖掘出潜在的外用配伍药对和配伍组方,并对其进行进一步的试验研究。利用概率论和数理统计的方法,分析临床针对不同疾病、不同证型、不同程度病证的给药量、给药面积、治疗疗程、给药频次等数据,找出同一类数据中的“最大公约数”,以便于外用新药研发和临床运用。分别以病症、药物和剂型为主要切入点,进一步分析用药剂量、适应人群、禁忌症等,对前期的数据挖掘工作进行补充、完善[59]。

将大数据、人工智能(AI)、传感器等现代技术与中药结合是中医药现代化的重要发展方向和战略资源;如通过专家系统、二分法及贪婪算法、Apriori计算方法、正交设计等技术可以深度挖掘外用组方配伍规律本质,提高药品临床外用安全性和有效性[63];但同时也存在交叉学科人才缺少、人工智能分析结果尚处在理论未得到验证、采集数据复杂性与多维性、与患者缺乏深入沟通等问题亟待解决[64];随着AI与中医药领域相互融合,中医药智能化将会成为中药壁垒的重要突破口;经中药外用数据挖掘得到的高频中药、外治方式、不良反应、用药禁忌等内容也将会成为中药外用理论研究的材料支撑。

3.5 加强中药外用综合应用研究

现已有的中药外用研究主要包含中医外用方药数据库研究开发、中医外用药临床应用体系构建、中药外用新剂型及药效物质基础研究等,但存在研究内容重复、成果转化率低、平台开放度低等。应加强培育中医药外用科研团队和领军人才,产出标志性中医药外用科研成果(包括外用理论、制剂、治法创新等);发挥政府领导能力、高校科研能力、企业市场敏锐性,建立政府-高校-企业联合中医药外用科研平台;加强中药外用科研平台与国外研究和管理机构合作,参与中药外用制剂海外标准研究,推广中药外用国际化传播等[65-66]。

4 结语

中药外用理论来源于临床实践,是对中药外用于机体后治疗结果的高度概括与总结[67]。中药外用理论形成离不开中医基础理论的支持,且随着中医理论的发展而发展。中药外用制剂研发及其临床应用、中药外治法发展均应在外用理论支持下进行,制剂研发能够进一步增强对临床病症治疗,临床反馈又能够对外用理论进行增补,各环节之间相互促进,相互完善。同时,借用现代科学的规范性语言和高科技技术,对中药外用理论体系的构建和中药外治发展同样至关重要[68]。中药外用发展史也是一部创新史,要将“守正”与“创新”有机结合,借用大数据、人工智能等现代技术为中药外用发展提供支持,深入探究中药外治作用机理,提高中药外用的临床疗效,扩大中药外用受众面,让中医药在传承中创新,在创新中传承。

中药外用历史悠久,应用广泛,疗效显著,且随着科学技术发展,中药外用技术、外用制剂类型、外治病等均获得了较大发展。但中药外用快速发展的同时,也面临着中药外用理论、规范体系以及现有临床数据分析总结尚待完善等问题,也是现阶段中药外用的研究方向。本文从多角度多方面对中药外用制剂现状、中药现代临床外用、中药外用常见问题以及未来发展进行阐述,以期进一步加快中药外用普及化和发展化程度,促进我国中医药事业步入国际化、走向世界的进程。