β 受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤的研究进展

张云飞，郑耀波，邓别米月，陈佳琪，梁 杰

（广东医科大学附属医院 整形外科，广东 湛江，524000）

婴幼儿血管瘤（Infantile Hemangioma，IH）是婴幼儿最常见的良性肿瘤，血管内皮细胞的过度增生是其最具特征性的改变，发病率约为4%-5%，女性多于男性，比例为（3～5）：1[1.2]，有其独特的生长周期，可分为快速生长期、消退期、消退完成期；IH常在出生后不久出现，6个月以内较为迅速，缓慢生长期可持续几年，大多数患儿可在1岁内自然消退而无需特殊干涉[3.4]。根据病变深度分为表浅型、深部型和混合型[5]；IH多发于头面部[6]，部分肿物可导致出血、溃疡、感染，极少数甚至可发生恶变，甚至危及生命。IH的治疗一直较为复杂，直到Léauté-Labrèze[7]等在 2008年应用普萘洛尔治疗合并有血管瘤的心脏疾病患儿，偶然发现普萘洛尔可促使婴幼儿血管瘤消退,之后成功治疗了11例IH，由此拉开了β受体阻滞剂应用的序幕。随着人们对IH的研究深入，治疗理念也发生了变化，从开始的等待观察变为积极治疗，更强调个体治疗及循序渐进[8]，β受体阻滞剂则是这种治疗理念的首选药物；本文现对β受体阻滞剂的治疗机制，常用药物，及其不良反应进行综述。

一、β 受体阻滞剂的治疗机制

血管瘤的发病机制有众多学说，如缺氧学说、干细胞失调与干细胞致畸学说，血管生成与血管发生学说，胎盘来源学说等，但是具体的发病机制仍不明确；β受体阻滞剂的治疗机制亦尚不十分清楚，可能与以下几种情况相关：1.与快速的血管收缩、抑制血管新生，诱导内皮细胞凋亡等有关[9]；2.相关的eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路可能参与了抑制IH的生长[10，11]；3.血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，色素上皮衍生因子（PEDF）等相关细胞因子也证实在IH消退过程中起了关键性作用[12，13]；4.基质金属蛋白酶(matriX metalloproteinases，MMP)参与细胞外基质的降解和新生血管的形成，对于细胞增殖、迁移和黏附具有重要作用，国内有研究者[14]通过对36名接受普萘洛尔治疗的IH患儿治疗前的尿液中MMP-9和MMP-2的与治疗后1、3月的尿液中MMP-9和MMP-2相比，可观察到治疗后尿液中MMP-9和MMP-2显著降低，故提出其可能是治疗IH的机制之一；5.也有报道[15]将不同浓度的普萘洛尔和噻吗洛尔分别作用于HemSCs（血管瘤干细胞），使用流式细胞术动态检测细胞增殖和凋亡情况，可以观察到不同浓度普萘洛尔和噻吗洛尔均能抑制HemSCs增殖。故提出抑制HemSCs增殖和促进其凋亡可能是其治疗婴幼儿血管瘤的机制之一；6.以往认为IH主要与β1和β2受体相关，但也有报道[16]称，在IH的增殖期，可以发现β3-肾上腺素能受体的高表达，并有综述[17]论述了β3-肾上腺素受体的一些猜想：（1）在 IH的病理生理学中发挥作用，（2）代表了IH 治疗的潜在治疗靶点，但仍需进一步的实验来证实这种可能性。

2 药物分论

2.1 普萘洛尔

普萘洛尔是非选择性的β受体阻滞剂，缺乏内在拟交感活性，对所有β-肾上腺素能受体亚型都有效果，其拮抗剂效力的顺序为β2-肾上腺素能受体＞ β1-肾上腺素能受体＞ β3-肾上腺素能受体。普萘洛尔传统用于高血压，心律失常，甲状腺亢进等，自从2008年偶然发现可以治疗IH，是应用于血管瘤的第一种β受体阻滞剂，并且也是应用最广泛的一种，它的治疗机制一直未明确，可能是通过下调MAPK通路来减少vEGF和bFGF的表达，从而促进血管瘤的进一步消退[17]。但也有研究表明β-肾上腺素受体在增生期IH血管内皮细胞中呈大量表达[16],故为其提供了治疗证据。口服是其最常用的治疗方式，最近对18项研究（2701名儿童）进行的一项荟萃分析得出结论，普萘洛尔2 mg/kg/d 的剂量优于其他治疗方法[18]；根据普萘洛尔衍生的治疗模式可分为以下几种：1.普萘洛尔可作为单一治疗手段[19]，如果增生早期使用普萘洛尔口服，则可减少对手术的需要。2.可联合噻吗洛尔治疗严重IH[20]。3.可采用先使用噻吗洛尔，后使用口服普萘洛尔的序贯治疗模式[21]。也有逐渐增加普萘洛尔剂量至4mg/kg/d的阶梯治疗模式，但相关研究较少。普萘洛尔也有其他外用剂型，如凝胶等，一般适用于浅表血管瘤。有报道[22]使用普萘洛尔凝胶对87例患儿治疗后，以Achauer标准评定疗效，总显效率可达91.9%。但是普萘洛尔治疗并不是一劳永逸，仍有复发的病例，有研究报道[23]了口服普萘洛尔治疗后，面部IH复发更早且更频繁。也有部分患者口服普萘洛尔疗效欠佳等情况。Bassi[24]等做了相关实验，从15例IH患儿中，用普萘洛尔（应答组）成功治疗。随后从对普萘洛尔（无反应者组）不完全反应的残余病变中取出12个。比较两组间β1-，β2-和β3-ARs免疫阳性染色面积百分比的形态计量学分析。虽然在β1-和β2表达上没有差异，但在无应答组中观察到β3-AR阳性染色区域的统计学显著增加，故提出结论：β3-ARs表达与普萘洛尔治疗反应性降低之间可能存在相关性。这也为以后IH的研究拓宽了思路。

2.2 噻吗洛尔

噻吗洛尔是一种药效较强的非选择性β受体阻滞剂，对β1和β2受体均具有较强的阻断作用，且作用强度相比普萘洛尔较高，高4-10倍左右，无内源性拟交感活性，对心脏无直接抑制作用。2010 年，Guo[25]等报道局部外用 0.5%马来酸噻吗洛尔眼药水治疗眼睑IH有效，开启了外涂药物治疗血管瘤的先河。并且治疗的报道逐年增多，最近有meta分析[26]表明，表浅型婴幼儿血管瘤使用其外涂，其总体有效率明显高于口服普萘洛尔组，且全身不良反应的发生率明显降低。经过众多研究沉淀，外涂噻吗洛尔眼药水一跃成为治疗浅表性IH的一线选择，但因其外涂药物渗透性不强，对深部血管瘤疗效欠佳，有一定的局限性，所以有国内研究者[27]给出了治疗建议，深部IH可首选口服普萘洛尔治疗,浅表性 IH 可采用外用噻吗洛尔治疗,混合型 IH可采用联合治疗。如若必要口服普萘洛尔时，在口服前后使用噻吗洛尔外涂，可缩短口服药物的时间[28]，并且降低复发率，减少不良反应。Qiao[29]等学者也证实了这一观点：在 IH 患者中，外用噻吗洛尔和口服普萘洛尔的联合治疗可能比任一单一治疗策略更有效。

2.3 阿替洛尔

普萘洛尔治疗IH的疗效有目共睹，但因其支气管痉挛、低血糖和睡眠障碍等不良反应，使人们把目光转向了高选择性的阿替洛尔；阿替洛尔是一种亲水性，高选择性β1 受体阻滞剂，治疗血管瘤理论上可以避免了β2的气道高反应性和低血糖副作用，亲水性可以避免通过血脑屏障，减少精神及睡眠障碍。Bayart,[30]等报道的研究结果表明，阿替洛尔与普萘洛尔治疗IH上疗效相当，并且发生支气管痉挛的不良反应风险较小。后也有研究跟进，在一项46例病例[31]中，口服阿替洛尔，61.8% 的患者观察到完全恢复，38.2% 的患者部分缓解，报告的主要副作用是轻微的一过性腹泻。只有一名患者在治疗开始时出现中度睡眠障碍，并自发消退。未报告其他不良反应。Gumina[32]等报道了4名接受普萘洛尔治疗的患儿，因其睡眠障碍，更替为阿替洛尔，使3名患儿的睡眠障碍得到改善和缓解。因此在服用普萘洛尔有相关不良反应时，阿替洛尔可以作为替选药物，并且有对中国婴幼儿的最新研究显示：口服阿替洛尔已成为中国大陆治疗IH的另一种药物干预选择[33]。

2.4 纳多洛尔

纳多洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，因其亲水性，不通过血脑屏障，是普萘洛尔效果的6倍，半衰期较长，可一天一次给药，患者的依从性有所提高。Pope[34]等人报道了一项比较口服纳多洛尔与口服普萘洛尔治疗IH的研究，发现纳多洛尔组对IH的反应更快。Bernabeu-Wittel,[35]等报道了97名IH的患者接受了口服普萘洛尔。9名患者（9.3%）出现睡眠障碍。7名患者停用口服普萘洛尔并改用口服纳多洛尔，其中5名 (71%) 患者的这些副作用得到缓解。但因其样本量太小，无法得出关于纳多洛尔治疗睡眠障碍发生率的任何统计推断。那纳多洛尔并非绝对安全，最近有报道一例死亡病历[36]，10周岁的女性IH患者，使用纳多洛尔治疗，在7周后死亡，并发现其死后心脏血液中纳多洛尔水平升高，为0.94 mg/L。婴儿死亡前十天没有排便，推测这是纳多洛尔中毒的原因。纳多洛尔的长半衰期，因长时间未排便，导致药物积蓄在体内，导致中毒，也对其他长半衰期药物敲响了警钟，因此使用纳多洛尔治疗IH时，应监测患者生命体征及排便情况，这样可提高药物安全性。

2.5 其他

有报道了醋丁洛尔治疗声门下血管瘤案例[37]，因其醋丁洛尔不仅具有高选择性，且有内在拟交感神经性，并且对静息心率的副作用明显少于普萘洛尔。醋丁洛尔治疗声门下血管瘤能有效控制血管瘤体积，似乎对治疗声门下血管瘤更有用没有没有报道相关副作用，并且与普萘洛尔相比更容易给药。也有仇雅璟等报道过美托洛尔凝胶治疗浅表性婴幼儿血管瘤[38]，获得了较好的治疗效果。

3 不良反应

β受体阻滞剂的不良反应与其药理作用息息相关，因其阻滞了作用于细胞膜上的β1受体及β2受体，可使患者出现心率变慢，心肌收缩力减弱，血压降低，气道出现高反应性，并使其阻力增加，也会影响糖代谢，甲状腺功能等，主要经有肝脏代谢，肾脏排泄。故治疗前应住院观察生命体征，并检查包括电解质、血糖、肝肾功能、心肌酶、甲状腺功能、超声心动图、心电图等。剂量也是影响其不良反应的重要因素，Takechi[39]等研究发现婴幼儿口服普萘洛尔不良反应发生率与服药剂量呈正相关，接受3mg/kg/d剂量的婴幼儿比 1mg/kg/d剂量的婴幼儿发生腹泻的概率更高（分别为22%和14% ）气道痉挛发生率也更高（分别9%和6%）。因国内患者一般对其较敏感，专家共识给了相对安全且有效的剂量：初次给药1mg/kg/d，若血糖和生命体征平稳，24H后增至最大量2mg/kg/d[21]。口服普萘洛尔治疗IH存在一定的全身不良反应，包括心动过缓、低血压、支气管痉挛、低血糖、嗜睡或失眠、梦魇、手足发凉等[39]。低血糖是最危险的不良反应，年龄是其主要的影响因素，越小则危险越高，所以应注意在饭后服药，喂养频率增加及避免长时间睡眠可减少低血糖的发生[41]；局部外敷药物可显著减少不良反应，且在浅表IH治疗中，与口服药物疗效相当，目前观察到的全身不良反应包括心率下降、低血压、呕吐、低血糖等，局部有脱皮、血管性水肿、皮疹、荨麻疹等[42,43]。噻吗洛尔外敷对早产儿也较为安全[44]，但应注意监测血压，心率的变化。

4 结论

IH的治疗方法复杂繁多，如脉冲燃料激光，介入栓塞，局部注射或者全身应用糖皮质激素，手术切除等治疗手段。但是自从2008年使用普萘洛尔[8]以来，就改变了这一格局，使β受体阻滞剂成为首要治疗方式。并且随着理念的改变，更倾向于积极治疗，根据IH不同的分型使用不同的药物治疗：深部IH可首选口服普萘洛尔治疗,如若出现睡眠障碍及呼吸道症状，可以选用阿替洛尔等高选择性药物；浅表性IH可首选外用噻吗洛尔治疗；混合型 IH可采用联合治疗，使用相关药物的同时，应监测相关不良反应。也应根据不同的患者制定不同的治疗方案，做到个体化治疗。其他由β受体阻滞剂衍生的联合治疗模式和序贯治疗模式，抑或是阶梯治疗模式都需要大量的研究予以支撑，相信不久的将来，会有疗效更好，不良反应更少的治疗药物或治疗方式出现，造福更多的患者。