肝动脉灌注化疗在肝癌围手术期的应用及研究进展

赵荣策， 韦玮， 李少华， 郭荣平

原发性肝癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，是目前我国发病率第5位以及致死率第2位的恶性肿瘤，严重威胁着我国人民的生命健康[1]。手术切除仍是目前最有效的肝癌根治性治疗手段，但手术治疗面临两大主要困境：一是手术比例偏低，我国肝癌初诊患者手术比例不到30%；二是术后复发率过高，术后5年复发率高达80%[2]。所以，如何使更多的肝癌患者获得手术机会以及降低术后复发风险，仍是众多学者仍在积极探索的问题。

肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)最初由日本学者提出，采用以顺铂/5-FU为基础的方案，并作为伴门静脉癌栓肝癌的标准治疗纳入日本的肝癌指南[3]。近年来，国内学者对HAIC的操作技术和化疗方案予以改进，并证实以奥沙利铂为基础的FOLFOX化疗方案能够明显提高肿瘤反应率，显示出较好的安全性与有效性，且操作简单、易于普及，逐渐受到越来越多的关注，应用也越来越广泛。HAIC除单独使用外，与其他治疗方式的联合疗法在肝癌的围手术期治疗领域也表现出不俗的治疗效果。本文就FOLFOX-HAIC及以其为基础的联合治疗在肝癌的术前新辅助治疗、转化降期治疗和术后辅助治疗等方面的应用及研究进展进行了整理。

1 HAIC的理论基础及用药方案演变

HAIC治疗肝癌的理论基础是基于肝脏独特的血供特点：有别于其他器官，肝脏具有独特的双重血供，正常肝组织的血供有1/4来源于肝动脉，另3/4来源于门静脉，而肝癌组织的血供绝大部分(约90%)由肝动脉供应，极少部分来自门静脉(约10%)。从理论上，HAIC是通过肝动脉对肿瘤持续灌注高浓度细胞毒性药物，可以发挥最大限度的杀伤作用，减少对正常肝脏组织造成的不良反应。由于药物通过肝脏的首过效应，对全身器官造成的影响将会更少[4]。

早在20前，日本、韩国学者率先尝试以顺铂为基础的化疗方案开展HAIC治疗肝癌，在其既往的研究中，HAIC的客观缓解率(objective response rate，ORR)达到27.6%～40.5%[5-7]。因此，以顺铂为基础的HAIC治疗被日本的肝癌指南推荐为伴门静脉癌栓肝癌的标准治疗方案。相比于当时晚期肝癌唯一的药物索拉非尼，这一HAIC方案能否延长晚期肝癌患者的生存期，研究结果尚存在很大争议[8-10]。2013年由我国主导完成的EACH研究首先证明了FOLFOX系统性化疗方案治疗肝癌的有效性和安全性[11]。中山大学肿瘤防治中心赵明教授等率先报道将FOLFOX方案用于HAIC治疗，总有效率高达79.6%，明显优于索拉非尼[12]。以上研究显示，FOLFOX-HAIC治疗局部晚期肝细胞癌效果显著，不良反应较轻，且耐受性良好。国内其他中心相继开展的研究也证实了该治疗方法的有效性与安全性，因此国内HAIC治疗目前大都采用FOLFOX化疗方案。

2 HAIC在术前新辅助治疗中的应用

肝癌术前是否需行新辅助治疗或哪些人群需要新辅助治疗以及新辅助治疗的手段目前尚无统一的意见，越来越多的临床研究正在积极探索新辅助治疗的疗效。肝癌新辅助治疗的目的是在手术前进行干预，以期降低可切除肝癌的术后复发率，改善患者的长期预后。新辅助治疗的疗效已在其他实体肿瘤中得以证实，例如乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等[13-15]。尽管肝癌新辅助治疗目前尚缺乏充足的高级别证据支持，但鉴于肝癌高转移性、术后复发率高的特点，探索新的策略以提高疗效十分必要。

中山大学肿瘤防治中心郭荣平团队在2021年ASCO会议上口头汇报了一项前瞻性、随机对照、Ⅲ期临床研究的结果，对超米兰标准可切除的BCLC A/B期肝细胞癌患者术前予以新辅助FOLFOX-HAIC治疗能够改善患者的预后。研究结果显示，HAIC新辅助治疗组1年、2年和3年总生存率分别为92.9%、78.6%和63.5%，而单纯手术组相应分别为79.5%、62.0%和46.3%(P=0.016)。HAIC新辅助治疗组6、12、18个月无进展生存率分别为77.6%、50.4%和47.4%，单纯手术组分别为52.7%、42.8%和34.8%(P=0.017)。HAIC新辅助治疗组患者的总生存期(overall survival，OS)和无复发生存期(recurrence free survival，RFS)均优于单纯手术组。另外，术后病理结果显示，HAIC新辅助治疗组的病理学完全缓解率达到10.1 %，术前新辅助HAIC还可有效降低微血管侵犯(micro vascular invasion，MVI)的发生率。该研究的初步结果显示了FOLFOX-HAIC新辅助治疗在改善超米兰标准肝癌患者预后方面具有一定优势[16]。该研究的入组人群是超米兰标准可切除肝癌，因肿瘤>5 cm容易发生MVI，受肝脏体积和解剖结构影响难以保证足够的手术切缘，该研究为探索肝癌新辅助治疗提出了获益人群标准。

此外，也有部分学者尝试开展围绕肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、放疗、系统治疗的肝癌新辅助治疗的临床研究。尽管Meta分析显示术前新辅助TACE治疗对改善肝癌患者术后的长期生存没有明显影响[17]，但也有研究报道，对直径超过10 cm的大肝癌患者，术前新辅助TACE组的中位OS(32.8个月vs.22.3个月，P=0.035)与中位RFS(12.9个月vs.6.4个月，P=0.016)均较单纯手术组明显延长，且并发症发生率并无明显差异[18]。上海程树群团队开展的一项关于肝癌术前新辅助放疗的前瞻性随机对照研究结果表明，对伴门静脉癌栓且可手术切除的HCC患者，新辅助放疗组的6个月、12个月、24个月的总生存率分别为89.0%、75.2%，27.4%，优于单纯手术组的81.7%、43.1%、9.4%，两组差异有统计学意义[19]。靶向药物联合免疫检查点抑制剂的疗法在晚期肝细胞癌治疗中显示出不俗的效果，能够明显延长患者的OS和无进展生存期(progression free survival，PFS)，但是这些方案能否在肝癌的新辅助治疗中取得效果，还需后续大规模临床研究的证实。

3 HAIC在术前转化降期治疗中的应用

肝癌转化治疗包括因残肝体积不足等外科技术层面的转化和外科疗效不优于其他手段的肿瘤学层面的转化，部分适应证与术前新辅助和降期治疗有重叠人群。通过局部与全身的综合治疗手段，让肝癌患者减少肿瘤负荷，实现从不可切除向可切除的转化和外科疗效的提升。

3.1 HAIC单一疗法 研究显示，与TACE相比，HAIC在大肝癌治疗中的ORR更高，有更好的缩瘤效果，这为大肝癌缩小后进行切除手术提供了更多的机会[20]。2017年中山大学肿瘤防治中心石明团队报道了对比FOLFOX-HAIC与TACE治疗不可切除的大肝癌的前瞻性非随机队列研究，其中HAIC组纳入38例患者，而TACE组41例，结果显示HAIC组患者的部分缓解率明显高于TACE组(52.6%vs.9.8%，P<0.01，RECIST 1.1)，最终HAIC组13例患者接受了根治性肝癌切除术(HAIC/TACE=10/3，P<0.05)[21]。石明团队后续开展的开放标签、多中心、随机对照研究中，不可手术的大肝癌患者按1∶1随机分配为HAIC组(n=159)或TACE组(n=156)接受治疗，结果显示HAIC组患者ORR更高(46%vs.18%，P<0.001)，中位PFS更长(9.6个月vs.5.4 个月，P<0.001)，手术转化率更高(24%vs.12%，P=0.002)；同时，HAIC组的严重不良事件发生率也更低(19%vs.30%，P=0.03)[22]。

2019年一项来自韩国Lee等的回顾性研究中，103例晚期HCC患者接受顺铂联合5-FU化疗方案的HAIC转化治疗后，早期ORR和疾病控制率(disease control rate，DCR)分别为36.3%和81.4%，晚期ORR和DCR分别为26.4%和47.2%。12例(11.7%)患者在HAIC转化后接受根治性肝癌切除术，相比仅接受HAIC治疗的患者，这部分患者的生存获益更为显著[中位OS(37±6.6)个月vs.(13.0±1.4)个月，P<0.01]。肝切除术后1年、3年、5年无复发生存率分别为58.3%、36.5%、24.3%。后续的多因素分析显示，HAIC转化降期后进行根治性切除术是唯一与生存相关的独立预后因素(P<0.01)[23]。

3.2 HAIC联合放疗 伴有门静脉癌栓的晚期肝癌接受手术后的复发风险很高，预后往往较差。一项来自日本的回顾性研究结果显示，对伴门静脉癌栓不可切除的晚期肝癌进行HAIC联合放疗的转化降期治疗，其中有13.5%(7/52)的患者转化成功并接受了后续的手术治疗，且转化切除组患者的3年总生存率显著高于非手术组(71%vs.18%，P=0.003)[24]。另一项韩国的回顾性研究中，98例伴门静脉癌栓的肝癌患者在接受HAIC联合放疗的转化治疗后，其中26例患者接受了手术治疗，并且转化治疗组患者的总生存期相较于直接手术组显著延长(62个月vs.15个月，P=0.006)[25]。

3.3 HAIC联合靶向药物治疗 中山大学肿瘤防治中心石明团队的一项前瞻性、随机对照Ⅲ期临床研究比较了FOLFOX-HAIC联合索拉非尼与索拉非尼单药治疗晚期肝癌的疗效差异，结果显示联合治疗组患者中位OS(13.37个月vs.7.13个月，P<0.001)、PFS(7.03个月vs.2.60个月，P<0.001)和ORR(40.80%vs.2.46%，P<0.001)均显著优于索拉非尼单药治疗组，并且HAIC联合索拉非尼治疗组中16例患者转化成功并接受了根治性肝癌切除术，其中3例病理证实完全缓解，而索拉非尼单药治疗组中仅有1例患者接受了根治性手术切除，HAIC联合索拉非尼显著提高手术转化成功率(12.8%vs.0.8%，P<0.001)[26]。广东省人民医院陈晓明团队在2020年ASCO会议上展示的一项回顾性研究分析了24例接受FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼治疗晚期HCC的临床疗效，结果表明ORR(mRECIST)和DCR分别为66.7%和79.2%，显示出不俗的治疗效果[27]。

3.4 HAIC联合免疫治疗 中山大学肿瘤防治中心陈敏山团队在2020年的美国ASCO年会上汇报了一项前瞻性、非随机对照Ⅱ期队列研究，研究者将局部晚期、潜在可手术切除的肝癌(局限在半肝且门静脉分支受侵)患者，非随机分至FOLFOX-HAIC与信迪利单抗联合治疗组(24例)与单纯HAIC组(9例)，在联合治疗组的21例可评价患者中有2例(9.5%)经病理证实完全缓解，7例(33.3%)部分缓解；而单纯HAIC组的5例可评价患者中有2例部分缓解(40%)。该研究说明FOLFOX-HAIC联合信迪利单抗治疗局部晚期、潜在可切除的肝癌安全有效，具有较高的手术转化率[28]。

3.5 HAIC联合TACE TACE目前仍是晚期肝癌中应用最广泛的局部治疗手段。有学者尝试在FOLFOX-HAIC的基础上再联合传统TACE治疗(cTACE-HAIC)。中山大学肿瘤防治中心元云飞团队在一项纳入83例潜在可手术切除的HCC患者的回顾性研究中分析比较了cTACE与cTACE-HAIC治疗的效果，结果显示：cTACE-HAIC组的手术转化率(48.8%vs.9.5%，P<0.001)、ORR(65.9%vs.16.7%，P<0.001，mRECIST)、PFS(HR=0.38，95%CI：0.20～0.70，P=0.003)均优于cTACE组。

3.6 HAIC与多种方法的联合 中山大学肿瘤防治中心顾仰葵团队在2021年ESMO年会上报道了他们一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，26例BCLC C期肝癌患者接受FOLFOX-HAIC联合阿帕替尼、卡瑞丽珠单抗的联合治疗后，16例(61.5%)患者达到部分缓解(RECIST 1.1)，6个月PFS率为73.7%，12个月OS为90.7%[29]。中山大学肿瘤防治中心石明团队在2021年ASCO会议上报道了FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼、特瑞普利单抗一线治疗晚期肝癌的临床研究(LTHAIC研究)，结果显示ORR率达到66.7%(mRECIST)，5例(13.9%，n=36)达到完全缓解，8例(22.2%)患者后续接受根治性肝癌切除术，经病理证实4例肿瘤完全坏死[30]。天津张倜团队在2021年ASCO年会上报道，34例晚期肝癌患者接受HAIC联合靶向药物(仑伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼)和PD-1单抗(信迪利抗抗、卡瑞丽珠单抗)联合治疗后，在可评估的25例患者中，ORR高达96%(mRECIST)，14例(56%)患者后续接受了根治性手术，经病理证实完全缓解率达到28%(7/25)[31]。以上研究结果表明，FOLFOX-HAIC联合靶向药物以及免疫检查点抑制剂的联合疗法在晚期肝癌治疗中显示出更令人惊喜的效果。

4 HAIC在术后辅助治疗中的应用

肝癌切除术后5年内的复发率高达80%，术后复发率偏高始终是非常棘手的问题，严重阻碍进一步改善肝癌患者的长期预后。术后辅助治疗是指针对伴有高危复发因素的患者在手术后预防性地予以辅助治疗，以降低肿瘤复发风险，改善患者预后。目前尚无足够证据表明，术后辅助治疗可以给所有的肝癌术后患者带来生存获益，而对有病灶残留、多结节肿瘤、肿瘤最大直径>5 cm、以及合并MVI等具有高危复发因素的肝癌患者，有必要进行术后辅助治疗以降低复发风险已逐渐成为外科学界的共识[32]。

TACE是现今在高危复发肝癌中较为广泛使用的术后辅助治疗手段。在2022年版《原发性肝癌诊疗指南》中，针对伴有高危复发因素的患者，术后辅助性TACE治疗作为Ⅱ类证据被推荐使用[32]。两项随机对照临床研究的结果均表明术后辅助性TACE具有降低复发率、延长生存的疗效[33-34]。

中山大学肿瘤防治中心郭荣平团队开展的一项前瞻性、随机对照试验中，根治性肝癌切除术后经病理证实伴有MVI的127例肝癌患者按1∶1比例随机分配到HAIC辅助治疗组(n=63)和不接受辅助治疗的观察组(n=64)，辅助治疗组在术后接受2个周期的预防性FOLFOX-HAIC治疗，结果显示HAIC辅助治疗组6个月、12个月和18个月的总生存率显著优于观察组(100.0%vs.94.5%，97.7%vs.89.6%，97.7%vs.78.5%，P=0.037)，同时HAIC辅助治疗组6个月、12个月和18个月的无复发生存率也显著优于观察组(84.7%vs.62.9%，61.8%vs.48.1%，58.7%vs.38.6%，P=0.023)。亚组分析显示对于超过米兰标准、多发肿瘤、最大径超过5 cm以及低分化的肝癌患者，术后辅助FOLFOX-HAIC对于降低复发风险，改善患者长期预后的获益更大[35]。

一项Meta分析显示肝癌切除术后实施辅助性HAIC能够降低复发风险并提高患者的OS和RFS。该分析总共纳入了11项研究合计680例肝癌患者，其中单纯手术组355例，术后辅助HAIC组325例，虽然各项研究中所使用的灌注化疗方案和周期有所不同，但结果显示辅助HAIC组的中位OS(54.94个月vs.31.5个月，P<0.05)和中位RFS(16个月vs.7.2个月，P<0.01)均优于单纯手术组，同时术后1年(RR=0.54，95%CI：0.31～0.94，P<0.05)、3年(RR=0.53，95%CI：0.41～0.69，P<0.01)、5年(RR=0.69，95%CI：0.58～0.83，P<0.01)生存率均显著优于单纯手术组[36]。

Hsiao等[37]报道的一项回顾性研究共纳入221例肝癌患者，其中61例患者在接受根治性切除术后接受至少1个周期的辅助性HAIC治疗，灌注方案为顺铂、5-FU和表阿霉素的化疗方案，另外160例患者单纯接受切除手术治疗。结果显示，辅助HAIC组中位OS(56.4个月vs.56.9个月，P>0.05)和中位RFS(50.6个月vs.54.5个月，P>0.05)与单纯手术组差异无统计学意义。进一步亚组分析中，研究者根据肿瘤情况将其分为A(多发结节相距较近或巨大肝癌伴多个卫星灶)、B(两个及以上的结节分散在不同肝段)两型。结果显示，A型患者的预后获益明显优于B型患者(中位OS：85.06个月vs.41.53个月，P<0.01)；另外，多结节肿瘤合并MVI的患者也能从辅助性HAIC治疗中显著获益(中位OS：69.7个月vs.54.6个月，P<0.05)。

门静脉癌栓是肝癌切除术后复发的高危因素。一项来自日本的多中心、回顾性研究纳入分析了共400例伴门静脉主干或门静脉一级分支癌栓并接受了根治性切除术的肝癌患者。该研究中134例患者在术后接受了6个月的辅助性HAIC治疗，灌注方案为FP方案(顺铂联合5-FU)；另266例患者仅接受切除手术。结果显示辅助性HAIC组的中位OS(28.1个月vs.18.7个月，P<0.05)和中位RFS(9.3个月vs.5.4个月，P<0.05)均明显优于单纯手术组。多因素分析结果显示，PIVKA-Ⅱ、肿瘤直径及接受辅助性HAIC治疗是影响预后的独立危险因素[38]。

5 总结及展望

手术切除仍是目前根治肝癌最有效的手段，如何提髙肝癌的手术切除率并降低术后复发风险是临床上亟待解决的难题。近年来FOLFOX方案的HAIC治疗及以其为核心的联合治疗，无论是作为术前降期和转化的治疗手段，还是对伴有高危复发因素患者的术后辅助治疗，都显示出可喜的治疗效果。尽管已有较多的研究结果显示FOLFOX-HAIC和以其为基础的联合治疗能够改善肝癌患者的预后，延长生存时间，但目前仍缺乏大型随机对照试验数据的有力支持。现阶段已有大量HAIC相关的临床研究陆续开展，我们有理由相信，将会有更多更有力的证据证明HAIC在肝癌围手术期的应用价值。