经导管主动脉瓣置换术后的抗栓治疗策略

杨博森 赵振刚 彭勇 陈茂

主动脉瓣狭窄是老年人群中常见的心脏瓣膜疾病，外科开胸手术曾是其唯一有效的治疗手段，自2002年全球首例经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）成功实施以来，这种以微创伤、痛苦小、恢复快为主要特点的介入治疗新技术已成为主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的重要治疗方案。既往研究已表明，TAVR在无法耐受外科手术的重度AS患者中优于药物治疗，在外科手术中、高危患者中不劣于甚至优于外科主动脉瓣膜置换[1-5]。随着PARTNER 3和EVOLUT Low Risk两项重磅临床研究结果的公布，TAVR适应证已进一步扩展至全风险AS人群[6-7]。TAVR围术期和术后血栓栓塞事件很常见，尤其是脑卒中，此外超过10%的患者术后出现亚临床瓣叶血栓，因此TAVR术后的抗栓治疗十分重要。但同时，TAVR患者中出血事件十分常见，约1/3的患者术前因合并心房颤动（下称房颤）等原因有长期抗凝治疗指征，一些患者在TAVR之前需要接受经皮冠状动脉（下称冠脉）介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），上述因素均会影响抗栓治疗方案的决策[8-12]。因此必须在正确评估和权衡TAVR患者血栓栓塞及出血风险的前提下，结合现有的临床研究证据，为患者选择适宜的抗栓治疗策略。

1 TAVR患者的血栓栓塞风险

缺血性脑卒中是TAVR术后的严重并发症，1年发生率约为7%[13]。按发生时间可分为急性脑卒中（≤24 h）、亚急性脑卒中（1～30 d）和远期脑卒中（＞30 d）[14]。急性期与亚急性期脑卒中发生率相当（约2%～3%），目前认为急性脑卒中可能是术中操作相关的组织碎片脱落导致，而亚急性脑卒中则可能与新发房颤有关[15-17]。另有约1/3为远期脑卒中，术前合并房颤、外周血管病和脑血管病是远期脑卒中的危险因素[8，18-20]。此外，约2/3的患者术后可能会出现隐匿性脑梗死，患者大多无临床症状而通过影像学检查发现。研究显示脑保护装置的使用可减少隐匿性脑梗死的发生，但并未改善患者的临床预后[21-22]。

TAVR术后亚临床瓣叶血栓非常常见，基于CT影像的研究显示在10%～15%患者中可观察到亚临床瓣膜血栓形成，尽管这一现象很少会导致临床症状（1%～3%），但可能加速生物瓣膜退化，增加血栓栓塞风险[12，23]。

TAVR术后心肌梗死的发生率很低，尽管接受TAVR的患者大多合并冠心病，术后1年内发生心肌梗死者约为2%[5，11]。

2 TAVR患者的出血风险

出血是TAVR围术期及随访过程中常见的并发症。70%～80%的出血事件发生在术后30 d内（即早期出血）[1-5，24]。尽管目前已经通过如CT评估、超声引导下穿刺、使用小口径导管等措施改善手术操作，仍有约50%的早期出血事件与手术入路相关[25]。在PARTNER 1研究中，约6%发生了晚期大出血事件[26]。晚期出血事件可使患者的死亡风险增加4倍[24，26]。研究显示，晚期大出血事件约占非入路部位出血的40%，与入路部位出血相比，非入路部位出血的死亡风险增加了1.5倍[24]。因TAVR患者的年龄较大、合并症多且常常出现术后血小板减少，抗栓治疗相关的出血风险亦较高。因此，对TAVR患者需定期评估出血风险并调整抗栓治疗策略。

3 现有关于TAVR术后抗栓治疗的临床证据

3.1 指南推荐的抗栓方案《2017欧洲心脏病学会/心胸外科协会瓣膜性心脏病管理指南》建议TAVR术后常规接受3～6个月的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），此后长期使用单一抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）（Ⅱa）或对具有抗凝指征的患者长期予以口服抗凝治疗（Ⅰa）[27]。《2020美国心脏病学会/美国心脏协会瓣膜性心脏病管理指南》建议TAVR术后长期服用低剂量阿司匹林治疗（Ⅱa），对出血风险低的患者可以选择阿司匹林加氯吡格雷或维生素K抗凝（vitamin K antagonist，VKA）3～6个月（Ⅱb）[28]。然而，指南的建议是基于有限的研究及专家共识，并非基于循证医学证据。

3.2 无抗凝指征患者的抗栓方案研究Ussia等[29]在2011年首次对无抗凝治疗适应证的TAVR患者术后SAPT的可行性和安全性进行了评估，研究共纳入94例患者，研究结果显示，3个月DAPT后SAPT与始终SAPT之间的主要终点事件比较，30d和6个月差异无统计学意义（13%比15%，18%比15%，均P＞0.05）。Stabile等[30]的研究也得到了类似的结论。ARTE研究结果显示，在3个月的随访中DAPT和SAPT的病死率、心肌梗死、缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05），但DAPT相较于SAPT严重或危及生命的出血事件发生率增加了3倍（OR=3.22，95%CI：1.01～10.34，P＜0.05）[31]。一项包含3项随机对照试验共421例患者的Meta分析显示，与SAPT比较，随访30 d时DAPT的死亡、严重或危及生命的出血事件或主要血管并发症复合终点事件（复合终点1）发生率更高（17.6%比10.9%，OR=1.73，95%CI：1.00～2.98，P=0.05）；此外，严重或危及生命的出血风险 也 增 加（11.4%比5.2%，OR=2.24；95%CI：1.17～3.31，P＜0.05）；而心肌梗死、脑卒中或死亡复合终点事件（复合终点事件2）发生率差异无统计学意义（P＞0.05）[32]。另一项包含了16 694例TAVR患者的注册研究结果也显示，与SAPT比较，随访1年时DAPT的大出血风险显著增加（OR=1.48，95%CI：1.10～1.99，P＜0.05），病死率、心肌梗死或脑卒中事件发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）[33]。值得注意的是，83%的出血事件发生在术后48 h内，且主要与血管入路或心包相关。OCEAN-TAVI研究结果显示，即使经股动脉入路，术前使用DAPT也是院内出血的独立危险因素（OR=2.05，95%CI：1.16～3.65，P＜0.05）[34]。

POPular TAVI试验是近期一项随机、多中心、开放的临床研究，其包含两组队列——抗血小板队列（A）及抗凝队列（B），在队列A中纳入了665例接受了TAVR手术且无长期抗凝适应证的患者，按1∶1的比例随机分配至DAPT组（氯吡格雷75 mg/d加阿司匹林80～100 mg/d，90 d后停用氯吡格雷）和SAPT组（阿司匹林80～100 mg/d）。研究结果显示，在12个月的随访中，DAPT较SAPT显示出更高的轻微、严重、危及生命或致残性出血事件发生率（26.6%比15.1%，P＜0.01），以及更高的非手术相关的出血事件发生率（24.9%比15.1%，P＜0.01）；在由非手术相关的出血和血栓栓塞事件构成的复合终点方面，SAPT优于DAPT（23%比31.1%，RR=0.74，非劣效性95%CI：-14.9～-1.5，P＜0.01；优效性95%CI：0.57～0.95，P＜0.05）；在排除了出血的血栓栓塞事件的复合终点（次要终点2）方面，SAPT不劣于DAPT（9.7%比9.9%，非劣效性95%CI：-4.7～4.3，P＜0.01），但并不优于DAPT（RR=0.98，优效性95%CI：0.62～1.55，P＞0.05）[25]。此外，据一项基于影像学的研究报道，在预防生物瓣膜血栓形成方面，DAPT相较于SAPT也未表现出明显优势（15.4%比15.5%，P＞0.05）[12]。

3.3 有抗凝指征患者的抗栓研究接受TAVR的患者中有1/3在术前合并房颤，约15%可能会在TAVR术后1年内出现新发房颤，这些患者可能需要长期接受口服抗凝药（oral anticoagulant，OAC）预防脑卒中[17-18，35]。一项包含了621例患者的大型注册研究显示，合并房颤的TAVR患者术后使用VKA+SAPT/DAPT与单独使用VKA相比，严重或危及生命的出血事件发生率更高（25.5%比14.9%，P＜0.05），出血风险增加97%（HR=1.97，95%CI：1.11～3.51，P＜0.01），在由心血管原因死亡、缺血性脑卒中或心肌梗死构成的复合终点方面差异无统计学意义（16.4%比13.9%，HR=1.33，95%CI：0.75～2.36，P＞0.05）[36]。另外两项研究也报道了类似的结果[37-38]。POPular TAVI研究队列B的研究对象为接受OAC治疗的患者，以1∶1的比例随机分配至氯吡格雷组（氯吡格雷75 mg/d）和不接受氯吡格雷组，最终313例患者纳入分析，结果显示，在12个月时单独使用OAC较OAC联合氯吡格雷出血事件发生率更低（21.7%比34.6%，RR=0.63，95%CI：0.43～0.90，P＜0.05），非手术相关的出血事件发生率也更低（21.7%比34.0%，RR=0.64，95%CI：0.44～0.92，P＜0.05），大多数出血事件发生在术后1个月内，且为轻微出血；在由非手术相关的出血和血栓栓塞事件构成的复合终点方面，单独使用OAC优于OAC联合氯吡格雷（31.2%比45.5%，RR=0.69，非劣效性95%CI：-25.0～-3.6；优效性95%CI：0.51～0.92，P＜0.05）；在排除了出血的血栓栓塞事件的复合终点（次要终点2）方面，单独使用OAC不劣于OAC联合氯吡格雷（13.4%比17.3%，RR=0.77，非劣效性95%CI：-11.9～4.0；优效性95%CI：0.46～1.31，P＜0.05）[39]。France-TAVI试验是另一项前瞻性、多中心的临床研究，共纳入11 469例TAVR患者，其中约1/3合并房颤接受OAC治疗，结果显示TAVR后OAC治疗（主要是VKA）使死亡风险增加了18%（HR=1.18，95%CI：1.04～1.35，P＜0.05），但在预防生物瓣膜功能障碍方面表现出一定作用（OR=0.54，95%CI：0.35～0.83，P＜0.01）[40]。

3.4 非维生素K口服抗凝剂非维生素K口服抗凝剂又称新型口服抗凝药（new oral anticoagulant，NOAC），被广泛运用于预防房颤血栓栓塞并发症上，在安全性和有效性上已经得到验证，但在TAVR患者中的作用尚不明确[41-43]。ENGAGE AF-TIMI 48试验的子研究纳入了191例既往接受经导管或外科生物瓣膜植入术的房颤患者（包括60例主动脉瓣生物瓣植入患者），结果显示，与华法林相比，低剂量（30 mg）的依度沙班显著降低了大出血事件发生率（HR=0.12，95%CI：0.01～0.95，P＜0.05）；低剂量和高剂量（60 mg）依度沙班均可降低复合终点事件（脑卒中、全身性栓塞、大出血或死亡）的发生率（HR=0.46，95%CI：0.23～0.91，P＜0.05；HR=0.43，95%CI：0.21～0.88，P＜0.05）[44]。另一项注册研究发现NOAC与VKA比较可显著降低早期安全终点事件的发生率（13.5%比30.5%，P＜0.01），但在预防缺血事件方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）[45]。Geis等[46]的研究也有类似的结论。在RESOLVE+SAVORY注册研究中，与接受抗血小板治疗或未接受任何抗栓治疗的患者比较，接受抗凝治疗的患者发生亚临床瓣膜血栓形成的可能性显著降低（3.6%比14.7%，P＜0.01），但NOAC与VKA比较差异无统计学意义（3%比4%，P＞0.05）[12]。

GALILEO研究纳入了1 644例成功接受了TAVR手术且无长期抗凝适应证的患者，按1∶1随机分配至利伐沙班组（利伐沙班10 mg/d加阿司匹林75～100 mg/d，90 d后停用阿司匹林）和抗血小板组（氯吡格雷75 mg/d加阿司匹林75～100 mg/d，90 d后停用氯吡格雷）。研究的中位随访时间为17个月，相较于抗血小板组，利伐沙班组死亡或血栓栓塞事件（主要疗效终点）风险增加了35%（HR=1.50，95%CI：0.95～2.37，P＜0.05），其中死亡风险增加了69%（HR=1.69，95%CI：1.13～2.53，P＜0.05）；此外，大出血、致残或危及生命的出血事件（主要安全性终点）风险增加了50%（HR=1.50，95%CI：0.95～2.37，P＜0.05）[47]。不过，GALILEO-4D子研究结果却表明，利伐沙班治疗能更好地预防亚临床瓣叶血栓（12.4%比32.4%，P＜0.05）及3级以上瓣叶活动异常（2.1%比10.9%，P＜0.05）[48]。但是，利伐沙班组死亡风险增加难以归因于高出血风险，研究者发现死亡的患者仅有少部分在事件30 d前发生了出血、心肌梗死或脑卒中，且大多数死亡发生在停药较长一段时间后，死亡原因大部分是突发或未知原因，以及非心血管原因，因此其潜在机制尚不清楚[47]。

3.5 血小板功能检测与TAVR术后抗栓策略虽然目前关于血小板功能在TAVR人群中的研究较少，但已有研究观察到TAVR患者术后可能存在血小板高反应性（high platelet reactivity，HPR）。根据Tousek等[49]报道，超过70%的TAVR患者在接受术前300 mg氯吡格雷负荷后和在6个月DAPT治疗期间存在HPR。另外两项研究也报道了类似的结果[50-51]。既往在PCI患者的研究中，HPR往往意味着高风险的缺血事件发生率，这类患者可能要需要采用更强的抗血小板策略[52]。理论上，在TAVR患者中HPR也会促进纤维蛋白沉积和血小板聚集，使瓣叶和生物假体结构增厚，最终导致血栓形成。一项来自EVERY-TAVI注册数据库的研究显示，在146例接受TAVR的患者中，伴血小板低反应性（low platelet reactivity，LPR）的患者30 d出血风险明显增加（45.6%比23.9%，HR=2.10，95%CI：1.17～3.79，P＜0.05），而HPR与30 d死亡、脑卒中或心肌梗死的风险无关（P＞0.05）[53]。另外两项研究也报道了LPR与TAVR患者术后出血事件的相关性，但也未发现HPR导致缺血事件增加[54-55]。

REAC-TAVI是近期一项前瞻性、随机、多中心的研究，旨在比较氯吡格雷和替格瑞洛抑制TAVR后HPR的疗效，研究共纳入68例患者，TAVR前伴有HPR的患者随机接受3个月的阿司匹林+替格瑞洛或阿司匹林+氯吡格雷治疗，没有HPR的患者接受3个月阿司匹林+氯吡格雷治疗。研究结果显示，接受替格瑞洛的患者在TAVR后所有研究时间点的血小板反应性均较低（P＜0.01），所有患者均达到了主要终点（P2Y12反应单位＜208），而氯吡格雷组仅21%（P＜0.01）；但是在安全终点方面（大出血、心血管死亡及根据VARC-2定义的其他不良事件）两者差异无统计学意义（P＞0.05）[56]。因此，就目前有限的几项研究来看，LPR会增加TAVR患者的出血风险，但并未观察到HPR与缺血事件之间的相关性。一个可能的原因是目前用于评估TAVR人群血栓事件风险的HPR阈值还不清楚，未来还需要更多大型的临床研究进一步探索。

4 TAVR术后抗栓治疗策略

4.1 无抗凝治疗指征的患者根据已有的研究和POPular TAVI研究队列A的研究结果，与单用阿司匹林比较，联用阿司匹林和氯吡格雷未能降低血栓栓塞事件或死亡风险，却明显增加了出血风险。GALILEO试验的研究结果不支持无OAC适应证的患者在TAVR后使用利伐沙班加阿司匹林。最近的欧洲经皮心血管介入协会与欧洲心脏病学会瓣膜性心脏病委员会合作制订的专家共识（下称欧洲专家共识）建议对TAVR术后无抗凝指征的患者优先选择低剂量阿司匹林[57]。

4.2 有抗凝指征的患者虽然有研究报道NOAC与VKA比较可减少术后出血事件的发生，但是不同的研究对NOAC与VKA在术后血栓栓塞、出血或全因死亡率风险影响上的结论并不一致，因此目前尚无证据支持在合并房颤的TAVR患者中NOAC优于VKA。POPular TAVI B队列的研究结果显示，与OAC加氯吡格雷相比，单独使用OAC可显著降低出血风险；在心血管死亡、脑卒中或心肌梗死构成的复合终点方面单独使用OAC也不劣于OAC联合氯吡格雷。因此，欧洲专家共识也建议对有抗凝指征的TAVR术后患者单独使用OAC而不是OAC加氯吡格雷[57]。此外，进行中的WATCH-TAVR研究正在评估左心耳封堵在抗凝指征明确但出血风险高的房颤患者中的价值。

4.3 TAVR+PCI患者目前鲜有专门在合并急性冠脉综合征或近期接受PCI治疗的TAVR患者中比较不同抗血栓治疗方案的研究。这部分患者的抗栓治疗策略目前主要参考PCI术后的抗栓策略。ESC指南建议慢性冠脉综合征患者在支架置入后使用6个月DAPT，急性冠脉综合征患者使用12个月DAPT；对于出血风险高的患者，慢性冠脉综合征的DAPT持续时间可缩短至1～3个月，急性冠脉综合征的DAPT持续时间可缩短至3～6个月[58]。美国心脏病学会/美国心脏协会指南建议对于缺血事件风险低且出血风险高的患者，应考虑较短时间（3个月）的DAPT；对于缺血事件风险较高或出血风险较低的患者，可考虑延长DAPT持续时间（12个月）[59]。由于很多TAVR患者均都有潜在的高出血风险，抗血小板治疗的选择应根据患者的具体情况进行个体化评估，更短的DAPT疗程可能值得考虑。

4.4 TAVR术后亚临床瓣膜血栓的管理策略目前对于TAVR术后亚临床瓣膜血栓形成的预防和干预策略还不是很清楚。根据前文所述的几项研究的结果，术后接受（N）OAC治疗可能是一个有效的预防措施，而抗血小板药物并未表现出在预防亚临床瓣膜血栓形成方面的作用。但GALILEO研究显示NOAC加阿司匹林会增加患者的出血和死亡风险，虽然死亡风险的增加和高出血风险并不存在绝对的因果关系[47-48]。France-TAVI研究也观察到TAVR术后OAC治疗可能会增加死亡风险[40]。关于TAVR术后的最佳抗栓治疗策略，还需要更多相关研究增加对于这一问题的认识。

5 总结

随着近期多项临床研究结果的公布，TAVR的适应证已经扩展至全风险AS患者人群。然而，对于TAVR术后的最佳抗栓治疗方案仍存在诸多不甚明确之处，此前的实践指南主要基于专家意见。越来越多的临床研究结果显示，对于无OAC适应证的患者，低剂量阿司匹林可能是一个更优的选择。对伴有OAC适应证的患者，单独使用OAC可降低出血风险，在预防缺血事件方面也不劣于OAC+氯吡格雷。而合并急性冠脉综合征或近期接受PCI的TAVR患者最佳抗栓策略仍不明确，多遵循PCI相关指南。此外，（N）OAC治疗能有效地预防亚临床瓣膜血栓，但可能增加出血和死亡风险，因此对于没有明确抗凝治疗指征的患者并不建议使用抗凝药物预防瓣膜血栓。在未来几年，多项正在进行的大型随机对照试验结果公布将有助于进一步完善该领域的知识，为TAVR后抗栓治疗方案的选择提供更多的循证医学证据支持。