点击化学：成果与展望

董佳家 徐龙

2022年10月5日瑞典皇家科学院宣布，将2022年诺贝尔化学奖授予美国科学家卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）、巴里·夏普利斯（Barry Sharpless）和丹麦科学家莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal），以表彰他们在发展点击化学和生物正交化学方面的贡献。点击化学是这次伟大发现的起点，生物正交化学则是进一步将点击化学推高到了更高的维度，这背后最关键的科学问题还是一种并不“全新”的化学反应性质（炔与叠氮的3+2环加成反应，早在20世纪60年代就已经发展成熟的一类化学反应）在新世纪学科交叉（合成化学和生命科学、材料科学）大背景下针对学科发展需要的再发现。引用诺贝尔奖评委会主席约翰·奥奎斯特（Johan Åqvist）的总结来说： “2022年的化学奖不是关于应对过于复杂的问题，而是用容易和简单的方法处理问题。”

生命核心物质DNA带来新灵感

当前人们的衣食住行都与过去两个世纪里合成化学的发展密不可分，我们改造自然所使用的各种材料、对抗自身疾病所使用的药物，甚至保证农作物产量所需要的农药都离不开合成化学。从这个角度说，合成化学是一门通过合理高效地利用自然界中可得的物质去创造新的、自然界中没有的物质，从而发现新功能并造福人类社会的学科。创造新物质是合成化学的手段，如何通过新物质实现新功能是这门学科的真正使命。而如何通过简单高效的方法，按需连接组合原有物质并完成合成反应，就是我们一直迫切希望解决的难题。

自然是合成化学家最好的老师。生命的核心物质——DNA——只使用了非常有限的合成砌块，即4个核苷酸和20种标准氨基酸，却“合成”进化出了人类无法想象的复杂生命。这个合成过程所显示出的“模块化的连接模式”和“极为高效的连接反应”，给合成化学发展带来了新的灵感。在分子合成中，能不能也实现这种带有模块化特征和标准接口的简单办法？美国斯克利普斯生物医学研究所的夏普利斯教授在1999年提出了点击化学（click chemistry）的概念，他认为，合成化学家应该专注于寻找和使用简单直接的连接方式去合成，使用少数的、极高效率的、高度专一的化学反应，模块化连接砌块分子能够帮助大家更直接地去实现分子功能。

这一概念很快得到了科学家们的认可。2002年，夏普利斯小组和丹麦的梅尔达尔小组分别独立报道了一个很有意思的化学反应：他们发现端炔官能团和叠氮官能团能够在一价铜催化剂的催化下发生一种环加成反应，得到一类具有1，4取代的1，2，3-三氮唑结构的化合物，也就是如今化学家们都熟知的CuAAC反应（如图2所示）。

图1 可得性、连接性、反应性是合成化学的关键问题

图2 一价铜催化下端炔与叠氮的环加成反应（CuAAC）

尽管有机化学反应种类繁多，但在所有已知的反应性能当中，这个反应显得尤其独特。首先，发生CuAAC反应的两种官能团在大自然中极为罕见，尽管两个官能团都蕴藏巨大的能量，但它们却同时在动力学上具有相当高的化学稳定性，甚至分别作为药效官能团出现在了市面上。端炔基团出现在常用的口服避孕药物炔雌醇中，叠氮基团还是第一种艾滋病药物齐夫多定的重要药效官能团。即便它们拥有如此高的稳定性，但是只要碰到一价铜催化，两个官能团将立即发生反应，哪怕是在底物浓度很低的情况下，或在各种不同的有机溶剂，甚至是水相或复杂的细胞液成分中，都能高效反应且反应趋势极高。而在无溶剂时， 将一价铜盐直接加入叠氮和端炔分子混合物，甚至有可能直接引发爆炸。

CuAAC引起了与合成化学相关的几乎所有学科的高度关注，迅速成了点击化学的标志性反应，在材料化学、药物化学、化学生物学等学科中已经取得了巨大的应用。相比其他化学反应，点击化学反应在复杂环境下具有高度的可预测性，其在众多交叉学科已经取得广泛应用。极高的反应趋势和接近正交的反应性是点击化学反应成功的原因。

第二代点击化学反应

对于合成化学家来说，一种高度可预测的连接反应的价值几乎是无穷无尽的！这也是理想中的反应，但是符合这样（Click）要求的化学反应几乎是凤毛麟角。在CuAAC反应启发下，斯坦福大学的贝尔托西教授发展的张力诱导的环状炔与叠氮的环加成反应 （Copper-free click reaction），以及在材料化学领域已经取得广泛应用的巯基-烯加成反应（Thiol-ene click reaction）也为科学家们认可。其中张力诱导的环状炔与叠氮的环加成反应更是促成了生物正交化学领域的重大进展，化学家们甚至可以通过这种模式直接在生命体内进行人工可控的化学反应。例如，2020年美国生物技术公司Shasqi依靠点击化学在人体内进行高效高专一的反应，其抗癌药物靶向肿瘤细胞疗法已进入1期临床试验，这是首次在患者体内进行点击化学反应。同时，国际上一系列应用点击化学技术的试剂、药物、材料也已经成功地走向市场。

相比于药物化学目前最广泛使用的一系列连接反应，CuAAC的合成空间极大受限于叠氮化合物与端炔类化合物的可得性。简单地说，就是反应实现了，但是砌块却并不够。2019年，董佳家等人报道了一种重氮转移试剂氟磺酰基叠氮（FSO2N3），解决了叠氮化合物的可得性问题。在进行重氮转移反应时，FSO2N3可以在温和的水油两相条件下，无需金属催化剂，以接近1:1的形式，快速、正交地将一级胺官能团转化为对应的叠氮。该反应对于烷基、芳基、磺酰基取代的一级胺基同样有效。FSO2N3在溶液中的使用相对安全方便，极高的重氮转移效率使得合成的有机叠氮产物并不需要分离纯化。从一级胺官能团分子砌块出发，模块化地在96孔板中建立一级胺的砌块库，一天内就可以在其中直接合成对应的叠氮砌块库。叠氮砌块库可以和端炔原位进行CuAAC反应，实现了从前体端炔的化合物出发，进行极大多样性的合成改造，不需分离纯化，直接进行分子的功能筛选。这种合成即得的模式，为加速发现药物先导化合物提供了一种有力的工具，该方法被命名为“模块化的点击化合物库构建方法”（如图3所示）。

图3 一种模块化的点击化合物库构建方法

2014年，夏普利斯小组又报道了与CuAAC不同的一类反应，称之为六价硫氟交换反应（SuFEx）。这种新的反应利用的也是六价硫氟化学键的独特高能，但在动力学上却极为稳定的性质。SuFEx在过去几年内也得到了越来越多的关注和应用，被称为“第二代点击化学反应”（如图4所示）。六价硫氟化合物作为亲电试剂在与其他亲核试剂进行硫氟交换反应时具有独特的性质，即在特定条件下同时具备动力学上的高度稳定性和动力学上的高度反应活性的现象，我们称其为“边缘的酸碱反应性”（Fringe acid-base reactivity）：即一个简单易得且低极性的亲电官能团具有极高的化学稳定性，甚至可成为在生物体中不可被轻易活化的官能团，却同时又可能具有极高的化学反应性，即在外加第三方的诱导因素的条件下被活化，与普通的亲核试剂进行高效的连接或者转化，这种独特的过程兼顾了选择性以及合成上的高效性。因此，六价硫氟交换反应的发现，提供了一个可用于多学科交叉创新的合成方法学。

图4 六价硫氟交换反应及其应用

目前，合成化学学科的发展日臻成熟，易得的物质、元素间基本的反应性以及可能且稳定的连接形式大多已经被反复深入研究，但是随着生命科学研究进入原子、分子尺度以及体系与过程的极端复杂性，对生命过程的认知和调控也对传统的合成化学在效率和选择性方面提出了新的高要求，这些新的科学问题也将为合成化学家发现、或者‘再’发现新的化学反应性带来了更多的机会。“点击化学”和“生物正交化学”正是在这样的时代背景下，走上了历史舞台。这个领域的成功故事将进一步启发新一代的化学家们去寻找有价值的化学反应性，并且在重要问题导向下应用新化学反应性于学科交叉中。同时，这种简单实用、但针对重要科学问题的化学方法的成功毫无疑问将会影响合成学科未来的发展方向，在合成化学学科的发展历史上将具有划时代的意义。